复方经典2区: 甘草泻心汤通过抑制ACSL4介导的铁死亡减轻实验性结肠炎。

【写在前面】：本期推荐的是由梅州医学科学院梅州人民医院心血管病研究所、嘉应大学医学院客家药用生物资源研究所等研究团队合作近期发表于Journal of Ethnopharmacology(IF4.8）的一篇文章，揭示甘草泻心汤通过抑制ACSL4介导的铁死亡减轻实验性结肠炎。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Gancao Xiexin decoction attenuated experimental colitis through suppressing ACSL4-mediated ferroptosis

民族药理学相关性

甘草泻心汤（GCXXD），由甘草、半夏、黄芩、生姜、人参，黄连，枣组成，代表用于治疗溃疡性结肠炎（UC）的传统中药制剂。然而，GCXXD治疗UC的潜在机制尚未完全阐明。

研究目的

溃疡性结肠炎是一种以肠屏障破坏为特征的胃肠系统慢性炎症性疾病。先前的研究表明，肠上皮细胞（IEC）中过度的铁死亡激活会加剧结肠的损伤和局灶性通透性异常。铁死亡的主要机制之一是脂质过氧化物，它依赖于长链酰基辅酶A合成酶4（ACSL4）合成膜磷脂。最近的研究结果提供了证据，表明GCXXD通过保护肠粘膜屏障显著减轻了溃疡性结肠炎（UC）的症状。因此，本研究旨在证明GCXXD的药理机制与ACSL4介导的铁死亡有关。

材料和方法

在这项研究中，我们评估了GSE134025数据集，并建立了由DSS引起的实验性结肠炎模型，并用20mg/kg ACSL4抑制剂（罗格列酮）治疗。结肠病理改变和阿尔新蓝染色用于确认ACSL4抑制作为UC的可能治疗方法。然后，我们检查了用GCXXD（9,12,15 g/kg）治疗后UC小鼠的疾病症状、肠黏膜修复和铁死亡标志物。结肠组织的转录组研究揭示了GCXXD治疗UC的潜在机制。最后，我们将ACSL4上游激动剂与GCXXD联合应用于治疗UC，以表明GCXXD通过改善ACSL4诱导的铁死亡来减轻UC的炎症。

结果

通过GSE134025数据集分析，我们发现ACSL4在UC患者中大量表达，其抑制剂成功地减轻了UC结肠的临床体征和症状。此外，我们发现GCXXD改善了结肠长度和体重，同时增加了粘蛋白、occoldin和Claudin-1的表达。它还降低了结肠炎性细胞浸润和IL-1β和TNF-α水平。同时，GCXXD有效降低了结肠炎小鼠的铁死亡相关指标，如MDA、Fe2+、COX2和ACSL4，同时上调了GPX4的表达。通过对3%DSS和GCXXD治疗组之间不同表达的基因进行KEGG分析，我们能够发现海马信号通路、花生四烯酸代谢与GCXXD处理之间的重要联系。由于TEAD4作为ACSL4的上游转录因子发挥作用，我们将GCXXD和YAP激动剂Py-60联合治疗UC。值得注意的是，当ACSL4上游通路被激活时，GCXXD对肠黏膜损伤和铁死亡的抑制作用减弱。

结论

甘草泻心汤可能通过TEAD4/ACL4途径减轻UC的铁死亡。

图文摘要

【前言】

根据研究，GCXXD在缓解或消除临床症状、促进结肠病理改善以及提高治愈率和降低复发率方面优于美沙拉嗪。GCXXD通过调节免疫功能减少溃疡性结肠炎患者的促炎因子IL-6和IL-17。最近的研究表明，GCXXD通过维持肠道黏膜屏障稳态对溃疡性结肠炎有显著的治疗效果，但其机制尚不清楚。因此，仍需进一步研究其在治疗溃疡性结肠炎中的具体作用机制。鉴于铁死亡在肠道黏膜损伤中的重要性，我们推测抑制铁死亡可能是GCXXD在溃疡性结肠炎治疗中发挥作用的一种机制。本研究将探讨ACSL4介导的铁死亡作为溃疡性结肠炎的潜在治疗靶点。以GCXXD为例，将为解决UC的粘膜愈合问题提供新的见解。

【结果部分】

1.ACSL4介导的铁死亡参与UC的发展

2.甘草泻心汤对DSS诱导的结肠炎小鼠的改善作用。

3.甘草泻心汤对粘膜损伤的影响。

4.甘草泻心汤对铁死亡的抑制作用。

5.阐明GCXXD药理机制的转录分析。

6.YAP激动剂与GCXXD联合给药可降低GCXXD在UC中的治疗效果。

7.Hippo通路的激活减弱了GCXXD对铁死亡的抑制作用。

8.甘草泻心汤通过抑制ACSL4介导的铁死亡减轻实验性结肠炎。

【结论与讨论】

目前的研究证明了GCXXD通过抑制ACSL4介导的铁死亡、恢复肠上皮细胞的正常脱落和再生以及促进肠粘膜屏障的自我修复，对溃疡性结肠炎的有效治疗（图8）。

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