Molecular Psychiatry | 大型队列研究揭示睡眠与基因交互作用于血压调控

过短或过长的睡眠时间均对心血管健康不利，会增加新发心血管疾病和死亡的风险【1】。然而，睡眠如何调控心血管通路的机制仍不清楚。有研究表明，睡眠不足可能导致交感神经过度兴奋和代谢紊乱；而睡眠过长的机制则更为复杂，可能涉及昼夜节律失调，慢性炎症、或者其他潜在共病。全基因组基因-环境交互分析(Genome-wide gene-environment interaction study；GWIS) 为机制研究提供了新方向，这类研究通常需要大型队列合作以提高统计效能。

近日，哈佛大学医学院王鹤鸣团队与Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology (CHARGE) 研究联盟的Gene-Lifestyle Interaction (GLI) 工作组合作，在Molecular Psychiatry杂志上发表题为A large-scale genome-wide study of gene-sleep duration interactions for blood pressure in 811,405 individuals from diverse populations的研究。该研究汇总了来自不同人口背景的超过80万个体，对三种血压表型（收缩压、舒张压和脉压）开展了全基因组“基因 × 短睡眠”和“基因 × 长睡眠”交互分析，发现了22个与睡眠时长有交互作用的血压基因位点，并定位到23个相关基因。

多个发现的基因与神经调控功能密切相关，提示存在神经系统-心脏的潜在连接通路，而该通路可能受到睡眠或昼夜节律紊乱的影响。例如，PAK5 是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，可在神经元受损和缺血性应激下发挥保护作用，同时受生物钟调控，与参与褪黑素昼夜节律的 14-3-3 蛋白家族有强结合能力【2】。另一个关键基因PAM编码一种铜依赖性酶，参与合成多种酰胺化神经肽，如 NPY（神经肽Y），后者可通过去甲肾上腺素信号调节睡眠【3】。

此外，TG和JMJD1C编码的蛋白与甲状腺激素功能密切相关，提示甲状腺功能与昼夜节律之间可能存在交叉联系。研究先是TG 的 mRNA 和蛋白表达水平在褪黑素作用下会增加，其遗传变异也与自身免疫性甲状腺疾病相关【4】。睡眠不足可能干扰激素分泌的时间节律（例如引起早晨促甲状腺激素（TSH）升高），因此进一步探索甲状腺功能、睡眠时长与心血管疾病之间的重叠机制具有重要意义【5】。

本研究还揭示了睡眠和昼夜戒律对骨代谢和造血功能的调控。比如，WBP1L在女性群体中显示与短睡眠显著交互，可能通过抑制 CXCR4（CXCL12 的受体）调控CXCL12-CXCR4信号通路，而该通路已知参与炎症和造血调控(6)。睡眠不足可能诱导去甲肾上腺素分泌，下调CXCL12，进而导致骨髓中促炎细胞增殖，造成血管损伤，这种机制在女性中尤为明显【7】。

综上，这项研究揭示了长、短睡眠对血压相关分子通路的不同影响，并发现了若干具有性别或人群特异性的交互位点，深化了我们对极端睡眠时长与血压遗传风险因子之间交互作用的理解，并强调了睡眠健康在血压管理和精准医学中的潜在价值。

目前，王鹤鸣团队和CHARGE GLI工作组正持续推进睡眠与其他心血管健康表型（如血脂、血糖、肥胖等）的基因 × 环境交互研究，以进一步阐明睡眠在心血管健康中的调控作用。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41380-025-02954-w

制版人：十一

参考文献

1. Makarem N, Shechter A, Carnethon MR, Mullington JM, Hall MH, Abdalla M. Sleep Duration and Blood Pressure: Recent Advances and Future Directions.Curr Hypertens Rep.2019;21(5):33.

2. Klein DC, Ganguly S, Coon S, Weller JL, Obsil T, Hickman A, et al. 14-3-3 Proteins and photoneuroendocrine transduction: role in controlling the daily rhythm in melatonin.Biochem Soc Trans.2002;30(4):365-73.

3. Singh C, Rihel J, Prober DA. Neuropeptide Y Regulates Sleep by Modulating Noradrenergic Signaling.Curr Biol.2017;27(24):3796-811 e5.

4. Garcia-Marin R, Fernandez-Santos JM, Morillo-Bernal J, Gordillo-Martinez F, Vazquez-Roman V, Utrilla JC, et al. Melatonin in the thyroid gland: regulation by thyroid-stimulating hormone and role in thyroglobulin gene expression.J Physiol Pharmacol.2015;66(5):643-52.

5. Ikegami K, Refetoff S, Van Cauter E, Yoshimura T. Interconnection between circadian clocks and thyroid function.Nat Rev Endocrinol. 2019;15(10):590-600.

6. Borna S, Drobek A, Kralova J, Glatzova D, Splichalova I, Fabisik M, et al. Transmembrane adaptor protein WBP1L regulates CXCR4 signalling and murine haematopoiesis.J Cell Mol Med.2020;24(2):1980-92.

7. Poller WC, Nahrendorf M, Swirski FK. Hematopoiesis and Cardiovascular Disease.Circ Res.2020;126(8):1061-85.

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