Cancer Discovery | 突破免疫治疗耐药性：靶向HPGDS重塑肿瘤微环境

撰文 | Qi

免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）彻底改变了癌症治疗，但仍有大量患者对治疗无反应或产生耐药性。以黑色素瘤为例，尽管αPD1疗法已成为一线治疗，但约65%的患者未能从中获益。这种耐药性通常与肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的免疫抑制功能密切相关。TAMs是肿瘤微环境（TME）中最丰富的免疫细胞，通常表现出促肿瘤表型，抑制T细胞功能并促进血管生成。然而，目前对免疫检查点阻断（ICB）如何调控TAMs的机制尚不明确。

类二十烷酸是一类炎症脂质介质，在免疫细胞的相互作用和功能中起关键作用，大多数研究都集中在前列腺素E2（PGE2）上，该分子主要与多种癌症类型的免疫抑制、T细胞功能障碍和对ICB的耐药性有关【1-3】，只有少数研究针对前列腺素D2 (PGD2)。

近日，来自比利时VIB癌症生物学中心的Massimiliano Mazzone团队在Cancer Discovery杂志上发表了一篇题为Activated T cells break tumor immunosuppression by macrophage re-education的文章，他们证明造血前列腺素D合酶（HPGDS）在特定TAMs亚群中高表达，并通过PGD₂-DP1/DP2信号轴维持免疫抑制性TME。激活的T细胞可通过分泌TNFα下调HPGDS，而这一机制在耐药患者中失效。靶向HPGDS不仅能重塑巨噬细胞表型，还能增强CD8⁺ T细胞功能，为克服免疫治疗耐药提供了新策略。

该团队通过对黑色素瘤患者的scRNA-seq分析发现HPGDS 在非响应患者（NR）的TAMs中显著高表达，这类HPGDS⁺ TAMs表达典型的促肿瘤标志物（如LYVE1、MRC1），且与CD8⁺ T细胞浸润呈负相关，免疫组化证实，约20%的CD163⁺ TAMs共表达HPGDS，且其在响应患者（R）治疗后显著下调，这些结果表明HPGDS是TAMs免疫抑制功能的潜在标志物，其表达水平与ICB疗效直接相关。在黑色素瘤小鼠模型中发现促肿瘤因子（如IL-4）诱导巨噬细胞高表达Hpgds，而激活的T细胞来源的TNFα可显著抑制其表达，在ICB敏感模型（YUMMER 1.7）中，αPD1治疗通过激活CD8⁺ T细胞分泌TNFα减少HPGDS⁺ TAMs，而耐药模型（YUMM 1.7）中这一调控失效。若使用Enbrel阻断TNFα则会恢复HPGDS⁺ TAMs的积累，并导致αPD1治疗失败。这些结果表明T细胞激活是调控TAMs表型的核心环节，而耐药患者中TNFα-HPGDS轴功能异常。

基于上述发现，该团队构建了构建巨噬细胞特异性敲除Hpgds小鼠模型，这些小鼠表现出肿瘤生长和转移显著抑制，CD8⁺ T细胞浸润和活性增强，TAMs表型从促肿瘤（CD206⁺）转为抗肿瘤（CD80⁺），并伴随血管正常化和缺氧缓解，若联合αPD1则能完全克服耐药性。就机制而言，他们证明PGD₂通过DP1/DP2受体 以自分泌方式维持巨噬细胞的促肿瘤表型，PGD₂直接抑制CD8⁺ T细胞的迁移、活化和杀伤功能，因此，靶向巨噬细胞的DP1或DP2足以抑制肿瘤进展。

除了从遗传水平上操作消除Hpgds的影响，他们还使用三种HPGDS抑制剂（HQL-79、Cmpd1y、TAS-205），这些药物单独使用能抑制原发瘤生长和肺转移，若联合αPD1使用则具有协同效应，在自发黑色素瘤（Brafⱽ⁶⁰⁰ᴱ Pten⁻/⁻）和胰腺癌（KPC）模型中显著增强疗效。最后，他们还证明了HPGDS抑制剂可促进患者来源类器官（patient-derived organotypic tumor spheroids, PDOTs）中CD8⁺ T细胞的浸润和激活。

综上，这项工作证明HPGDS-PGD₂轴是TAMs介导免疫抑制的核心通路，且与ICB耐药直接相关，靶向HPGDS可通过“一石三鸟”策略，逆转TAMs的免疫抑制表型、促进血管正常化并释放CD8⁺ T细胞功能。未来可以进一步开发更高效的HPGDS抑制剂或DP1/DP2拮抗剂，探索HPGDS靶向与其他免疫疗法的联用策略。总之，这一发现不仅为克服免疫治疗耐药提供了新靶点，也为联合治疗策略的设计奠定了理论基础。

https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-24-0415

制版人：十一

参考文献

1. Zelenay S, van der Veen AG, Böttcher JP, Snelgrove KJ, Rogers N, Acton SE, et al. Cyclooxygenase Dependent Tumor Growth through Evasion of Immunity.Cell.2015;162:1257–70.

2. Wang T, Jing B, Xu D, Liao Y, Song H, Sun B, et al. PTGES/PGE2 signaling links immunosuppression and lung metastasis in Gprc5a-knockout mouse model.Oncogene.2020;39:3179–94.

3. Markosyan N, Li J, Sun YH, Richman LP, Lin JH, Yan F, et al. Tumor cell-intrinsic EPHA2 suppresses anti-tumor immunity by regulating PTGS2 (COX-2).J Clin Invest.2019;129:3594–609.

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