上海
【导读】卵巢癌（OC）通常在晚期才被发现，并且在手术或化疗后复发率很高。因此，开发新的卵巢癌治疗策略至关重要。
4月17日，南华大学/中南大学研究人员合作共同在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“IGF2BP3/ESM1/KLF10/BECN1 positive feedback loop: a novel therapeutic target in ovarian cancer via lipid metabolism reprogramming”，本研究旨在探究内皮细胞特异性分子 1（ESM1）在卵巢癌（OC）中的作用。体外实验表明，ESM1 通过抑制 BECN1 介导的自噬来抑制脂解。体内实验表明，经 m6A 甲基化修饰的 ESM1 促进了胆固醇合成并抑制了脂肪分解。ESM1 的高表达预示着卵巢癌患者的不良预后。ESM1 通过 IGF2BP3/ESM1/KLF10/BECN1 正反馈调节脂质代谢，这为卵巢癌的治疗提供了一个有前景的靶点。
https://www.nature.com/articles/s41419-025-07571-7#Sec31
研究背景
01
卵巢癌（OC）是一种致命的妇科癌症，也是全球女性常见的致死病因。由于其无症状的特点以及缺乏有效的早期生物标志物，卵巢癌患者往往在晚期才被确诊。尽管已开发出多种药物和治疗策略来治疗卵巢癌，如手术和化疗，但患者的复发率仍然很高。因此，为了开发有前景的诊断和治疗干预措施，迫切需要研究卵巢癌进展的具体机制。
ESM1是一种 50 千道尔顿的分泌型蛋白聚糖，在调节细胞黏附、炎症性疾病和肿瘤进展方面发挥着关键作用。ESM1 在多种癌症中被视为癌基因，是很有前景的治疗靶点和预后指标。ESM1 在结直肠癌中显著过表达，对患者生存具有出色的预测性能。同样，ESM1 在三阴性乳腺癌细胞系和患者组织中也过表达，这与不良预后相关。ESM1 在卵巢癌组织中显著上调，也与患者不良预后相关。研究表明，ESM1 与卵巢癌的发生和发展密切相关，可被视为卵巢癌患者的新生物标志物和治疗靶点。然而，ESM1 在卵巢癌中的具体致癌机制仍需进一步阐明。
体内 m6A 甲基化修饰的 ESM1 调节卵巢癌中的脂质代谢
02
研究人员进行了动物实验以进一步探究 m6A 甲基化 ESM1 在卵巢癌体内对脂质代谢的调控作用。研究人员将稳定转染 oe-ESM1、sh-ESM1、sh-IGF2BP3 和 oe-IGF2BP3 的 A2780 细胞注射到裸鼠体内，观察肿瘤生长情况。各组裸鼠体重均随时间逐渐增加，但组间无显著差异。IGF2BP3 的沉默抑制了 ESM1 过表达对肿瘤生长的促进作用，而 IGF2BP3 的过表达则逆转了 ESM1 沉默对肿瘤生长的抑制作用。此外，IGF2BP3 的沉默抑制了肿瘤中 ESM1 的表达，而 IGF2BP3 的过表达则促进了肿瘤中 ESM1 的表达。随后，通过分析脂质代谢相关指标的水平，研究人员发现 IGF2BP3 的沉默抑制了 oe-ESM1 对 FASN、SCD1、HMGCS1、HMGCR 和 CD36 表达的上调，对 ACOX1 表达的下调，以及对外周血中 TG、NEFA 和 TC 积累的促进作用。IGF2BP3 的过表达逆转了 ESM1 沉默所导致的 FASN、SCD1、HMGCS1、HMGCR 和 CD36 表达的下调、ACOX1 表达的上调以及外周血中 TG、NEFA 和 TC 积累的抑制。综上所述，这些结果表明，体内 m6A 甲基化修饰的 ESM1 调节了卵巢癌中的脂质代谢。
m6A 甲基化修饰的 ESM1 调节了卵巢癌小鼠的脂质代谢
结论
03
总之，本研究结果表明，ESM1 通过 IGF2BP3/ESM1/KLF10/BECN1 的正反馈调节卵巢癌中的脂质代谢。ESM1 有望成为卵巢癌的预后生物标志物和有效的治疗靶点。这项工作将为基于 ESM1 调节的新型卵巢癌治疗策略的开发提供新的见解。
参考资料：
https://www.nature.com/articles/s41419-025-07571-7#Sec31
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