上海
环形RNA是一类具有特殊环状结构的RNA分子，其独特的闭合结构可抵抗核酸外切酶降解，相较于线性RNA更加稳定。近年来，大量研究表明环形RNA在基因表达调控、生物发育及疾病发生过程中发挥着重要作用，有望成为多种疾病针对和治疗的新型生物标志物与治疗靶点。此外，随着环形RNA合成技术的发展，环形RNA平台也在RNA适配体、基因编辑和RNA疫苗等领域展现广阔的应用前景。然而，环形RNA在细胞内丰度极低，且序列与线性RNA高度相似，为环形RNA的进一步深入研究带来了极大挑战。近期人工智能技术在生物医学研究领域的快速发展，为环形RNA的精准识别、大数据整合分析与功能挖掘提供了全新的思路与工具，进一步拓展了环形RNA研究的深度与广度，推动了该前沿领域的深入发展。
2025 年 4 月17日，中国科学院动物研究所赵方庆团队在
Nature Genetics上受邀撰写题为
Circular RNA discovery with emerging sequencing and deep learning technologies的综述论文。该论文系统总结了环形RNA序列重构、定量解析及功能挖掘中的最新进展和核心挑战，着重阐述了人工智能技术在环形RNA研究中的关键作用，并进一步提出了人工智能驱动环形RNA研究的理论框架和实践路径。
传统环形RNA研究主要依赖测序数据比对结果中识别反向成环位点处的序列特征来鉴定环形RNA。然而，由于环形RNA缺乏poly(A)尾结构，导致常规mRNA转录组方法无法用于检测环形RNA。此外，环形RNA在细胞内丰度极低，需要较大的样本起始量才能被有效检测，这也使现有单细胞及空间组学技术难以全面捕获复杂组织中环形RNA的表达模式。为了克服现有方法的局限性，研究人员探索了利用人工智能模型对环形RNA进行间接预测分析的新思路。基于前期研究产生的海量组织水平环形RNA测序数据，结合基因组序列特征（如成环位点两侧反向互补序列）以及反式作用因子（如RNA结合蛋白）的表达信息，训练预测环形RNA剪接偏好的人工智能模型。利用该模型，结合现有单细胞或空间转录组测序数据，可将环形RNA研究从组织样本迁移至单细胞及空间层面。这一策略有望突破现有环形RNA研究技术的瓶颈，将环形RNA研究范围突破至单细胞及空间水平，帮助研究人员更好地理解环形RNA在不同组织环境中的生成机制与调控功能。
图1. 人工智能技术将环形RNA研究提升至单细胞及空间水平
近十年来，环形RNA研究领域已积累了海量测序数据，然而如何有效挖掘这些数据，深入解析环形RNA在疾病中的调控功能与机制，仍然是当前研究面临的重要挑战。传统分析方法通常以差异表达或环形RNA-基因共表达网络为切入点，预测准确度低，难以区分环形RNA表达变化与疾病发展的因果关系。针对这一瓶颈，近期涌现了大量融合人工智能模型的环形RNA功能筛选与预测新方法。这些方法利用深度学习、图神经网络等先进AI模型，能够高效地从多层次数据中提取复杂特征，从而超越简单的差异表达分析，揭示深层的生物学调控关系。例如，研究人员已经使用多种深度学习模型，结合环形RNA序列特征、疾病发生分子机制等信息，实现了新型环形RNA-疾病调控关系的有效预测。人工智能技术的应用可以帮助我们深入解析庞大的环形RNA测序数据，筛选具有潜在功能的关键环形RNA分子，进而加速对环形RNA生物学功能及作用机制的理解。
图2. 基于神经网络模型的环形RNA功能整合挖掘
随着环形RNA研究的不断深入，未来研究需要结合多种组学数据（如基因组、蛋白组、表观基因组等），并整合先进的人工智能模型，深入解析环形RNA的生成调控机制及在细胞中的作用途径。例如，通过建立高效的单细胞及空间水平环形RNA检测方法，整合现有单细胞及空间组学数据资源，系统探究环形RNA如何影响三维基因组结构、转录调控、蛋白质翻译等关键生物学过程。然而，目前环形RNA检测技术的局限性导致缺少配对的多组学数据集，使得研究人员难以准确解析环形RNA与其他生物分子的直接调控关系，成为深入开展环形RNA研究的重要技术瓶颈。
整体而言，人工智能模型在环形RNA研究中的深入应用仍面临多重挑战：当前RNA相关研究主要集中于线性mRNA，缺乏高质量的环形RNA序列、结构及功能数据集，极大地限制了环形RNA分子语言模型构建及应用。同时，现有计算模型大多仅考虑线性RNA序列特征，缺少针对环形RNA特有拓扑结构的模型设计，难以直接迁移应用于环形RNA研究。此外，目前人工智能模型在环形RNA表达预测及功能筛选领域的应用仍处于初期探索阶段，其预测结果的可靠性亟需进一步的实验验证与优化。因此，未来研究需聚焦针对环形RNA的多组学数据采集与整合，开发针对环形拓扑结构的创新模型架构，并结合多层次实验数据进行迭代优化，进而推动人工智能技术在环形RNA功能机制解析及医学转化应用的广泛应用，助力环形RNA疾病靶点的精准识别以及新型环形RNA药物平台的理性设计。
该综述由中国科学院动物研究所赵方庆研究员与张金阳副研究员共同完成。
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41588-025-02157-7
制版人： 十一
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