2025年度盖德纳国际奖揭晓: 洞察遗传与发育调控的深层奥秘

北京时间4月12日，2025年度盖德纳国际奖揭晓。今年的奖项颁给两项重要突破：囊性纤维化的机制研究和特效药研发以及 Notch 信号通路的开创性发现。

获奖成果简介

Michael WelshPaul NegulescuMichael Welsh 博士和Paul Negulescu博士及其团队的努力，将囊性纤维化从一种致命疾病转变为一种患者可以接受治疗的可控疾病，展现了基础科学如何带来拯救生命的创新。他们的努力涵盖了从基础发现到治疗干预的整个生物医学历程。

Roy J. Carver 内科医学和分子生理学及生物物理学教授；

帕帕约翰生物医学研究所所长；

Vertex 制药公司 高级副总裁

他们的获奖理由是“对遗传性疾病囊性纤维化的细胞和分子机制进行了开创性研究，从而开发了基于这些机制的变革性药物疗法，改善并挽救了无数生命。”

囊性纤维化是一种遗传性疾病，影响着全球超过12.5万人。它源于囊性纤维化跨膜传导调节器（CFTR）基因的突变，该基因编码一种负责调节氯化物和碳酸氢盐跨细胞膜转运的蛋白质。这一过程对于维持肺和胰腺等器官中黏液和其他保护性物质的流动性至关重要。当CFTR蛋白发生功能障碍时，会导致通道堵塞、严重感染和器官损伤。

从20世纪90年代初开始，Michael Welsh 博士及其同事就证明了CFTR蛋白是一个氯离子通道，受磷酸化和ATP调控，从而彻底改变了人们对囊性纤维化的认识。他们还展示了突变如何破坏CFTR功能，阻止其在细胞膜上正常活动，以及常见的DF508突变导致的错误折叠和功能受损可以在实验室中修复。

这一更深入的理解使得对囊性纤维化突变进行分类成为可能，并为纠正CFTR蛋白缺陷的靶向治疗铺平了道路。Paul Negulescu博士领导的Vertex Pharmaceuticals研究团队开发了首个蛋白质折叠校正剂，这是一种新型药物。具体而言，这些药物通过恢复CFTR蛋白的功能发挥作用。其中两种药物Trikafta和最近的Alyftrek是三联疗法，有望治疗约90%的囊性纤维化患者，包括携带DF508突变的患者。

此前，囊性纤维化的治疗仅侧重于控制症状，患者的预期寿命显著缩短。如今，Vertex 公司的 Negulescu 博士团队基于 Welsh 博士的发现和创新，开发出一系列疗法，从根本上解决了该疾病的病因，并能够为患者提供更高的生活质量和更长的预期寿命。除了囊性纤维化之外，他们的成就还通过证明突变特异性治疗的可行性以及提供解决其他蛋白质折叠疾病的框架重塑了遗传医学。

Spyros Artavanis-Tsakonas

哈佛医学院细胞生物学名誉教授；

法国学院名誉教授

Iva Greenwald

哥伦比亚大学生物科学系达科斯塔生物学教授；

哥伦比亚大学瓦格洛斯医学院生物化学与分子生物物理学教授

Gary Struhl

赫伯特和弗洛伦斯·欧文，祖克曼研究所教授；

哥伦比亚大学瓦格洛斯医学院遗传学与发育学教授

他们的获奖理由是：“由于在 Notch 信号通路方面的开创性工作，该工作为我们理解细胞在发育过程中如何相互通讯、这些信号如何调节细胞命运决定以及信号中断如何导致发育缺陷和癌症做出了重大贡献。”

Notch信号通路是细胞内一条重要的通讯通路，在调控包括细胞分化在内的多种生物过程中发挥着至关重要的作用。Spyros Artavanis-Tsakonas博士、Iva Greenwald博士和Gary Struhl博士因构建了我们对Notch信号通路的理论基础、阐明了该通路在分子水平上的作用机制以及它如何影响细胞命运、发育和组织模式而获奖。

Notch基因于一百多年前首次被发现，当时它是一种突变，导致果蝇（Drosophila）翅膀上出现缺口。随着时间的推移，人们逐渐认识到，Notch基因定义了一个进化上保守的基因网络，参与了包括哺乳动物在内的许多不同物种发育的各个方面。Artavanis-Tsakonas博士的开创性遗传和分子研究促成了果蝇Notch基因及其通路其他成分的克隆。Notch被证实是一种膜结合受体，是细胞信号通路的核心元件，它与相邻细胞上的另一个膜结合分子相互作用，从而引发细胞内信号传导并改变细胞命运。Greenwald博士在线虫（C. elegans）中发现并克隆了Notch基因LIN-12，阐明了其在细胞命运决定中的基本作用，并鉴定了该通路的许多核心成分，包括与阿尔茨海默病有关的膜内蛋白酶早老素。Greenwald 和 Struhl 共同提出，Notch 是一种膜系转录因子，其被切割后释放胞质结构域，进入细胞核控制基因表达。Struhl 博士随后率先使用嵌合蛋白验证了切割模型，并证明 Notch 是在配体施加的机械力作用下被激活的。

Artavanis-Tsakonas 博士、Greenwald 博士和 Struhl 博士的研究成果对基础科学和医学都产生了深远的影响，特别是在确定 Notch 信号在癌症和发育障碍等疾病中的作用，以及与阿尔茨海默氏症等神经退行性疾病的共同成分方面。