Nat Cancer | 钟文群等揭示靶向细胞外囊泡介导的CAR T细胞自相残杀提升实体瘤疗效

嵌合抗原受体T细胞（CAR T）疗法在血液肿瘤治疗中已取得突破性进展，但在实体瘤中的疗效仍受限。近期研究已初步表明了CAR T疗法在实体瘤治疗中的广阔前景，然而有效性仍待提升，表明实体瘤抑制CAR T细胞疗法的机制仍有待深耕。

2025年4月15日， 宾夕法尼亚大学Wei Guo教授团队在Nature Cancer杂志在线发表了题为Overcoming Extracellular Vesicle-Mediated Fratricide Improves CAR T Cell Treatment against Solid Tumors的研究论文,首次揭示了一种全新的耐药机制：实体瘤（胰腺癌、黑色素瘤、口腔癌等）通过分泌携带肿瘤抗原的小细胞外囊泡（sEVs）诱导CAR-T细胞自相残杀（Fratricide），并提出基因工程改造的Serpin B9装甲型CAR-T细胞可有效阻断此过程，该项研究突破了传统认知中仅关注肿瘤微环境抑制或抗原丢失的局限。

研究团队认为，实体瘤组织中缺乏CAR-T细胞的浸润，可能表明肿瘤可以不通过细胞直接接触的方式抑制CAR-T细胞的功能。为了探究具体机制，研究人员通过构建胰腺导管腺癌（PDAC 4662）、黑色素瘤（B16-F10）及口腔鳞癌（MOC1）三种实体瘤小鼠动物模型，并行相应CAR T细胞处理，通过一系列试验分析发现：CAR T输注后，可通过分泌TNF-α等细胞因子激活Rab27a通路，增强肿瘤细胞小型细胞外囊泡（sEVs）分泌，其中肿瘤组织sEVs中MSLN（间皮素）、TRP1（黑色素瘤抗原）等靶抗原丰度显著上升。值得关注的是，sEVs通过膜融合将肿瘤抗原递送至CAR T细胞表面并可引发CAR T细胞自相残杀级联反应：携带抗原的CAR T细胞被同类细胞识别，通过颗粒酶B（Granzyme B）-穿孔素途径诱发凋亡，该种机制不依赖细胞间的直接接触。有趣的是，该机制在血液肿瘤细胞中却并不成立，可能与血液肿瘤中sEVs可高度共转运Serpin B9（一种主要的颗粒酶B抑制剂）并可抵消CAR T细胞毒性有关。

受此启发，该研究团队设计了一种共表达Serpin B9分子的CAR结构（Serpin B9装甲型CAR）。与原始版本的CAR T细胞相比，Serpin B9装甲型CAR T细胞可有效抵御sEVs介导的自相残杀，并表现出更强的瘤内生存能力、浸润能力以及抗肿瘤功能。由于该机制独立于PD-1/PD-L1等免疫检查的抑制效应，该团队进一步利用Serpin B9装甲型CAR T细胞与抗PD-1联合用药，以便进一步提高实体瘤的治疗效果，通过一系列动物实验，该团队最终发现：在与抗PD-1抗体联合治疗中，这种Serpin B9装甲型CAR T细胞在无明显毒性的情况下，显示出比原始CAR T细胞更理想的疗效。

总之，该研究揭示了一种实体瘤中CAR T细胞治疗失效的新机制，并提出了一种Serpin B9装甲化改造策略为增强CAR T持久性提供了新方向，其与免疫检查点抑制剂的协同效应为临床联合治疗方案设计提供了理论依据，为推进实体瘤细胞免疫治疗发展奠定了重要科学基础。

第一作者为前宾夕法尼亚大学副研究员，现武汉大学口腔医院副主任医师钟文群。

https://www.nature.com/articles/s43018-025-00949-8

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