下一代减肥药：跨越GLP-1巅峰

GLP-1类药物在2024年实现超500亿美元销售收入，全球减肥药市场热度依然未见消退，相关交易的含金量更是不断攀升——医药魔方最新数据显示，仅2025年开年短短三个月内，该领域的全球交易规模已逼近2024年全年总额。

这一轮交易热潮的背后，MNC仍在重金押注，但布局的重点已经悄然发生变化：一方面，围绕GLP-1R靶点的延伸开发成为主流，以胰淀素（amylin）为代表的协同靶点成为增效突破口；另一方面，新靶点的探索正在加速，例如ACSL5和ActRII等新兴机制正在崭露头角。下一代减肥药的研发图谱，已然展开。

疗效超越GLP-1的下一代分子

从单靶点突破到多靶点协同增效，这一研发策略在GLP-1领域同样得到验证。GLP-1/GIP受体双重激动剂替尔泊肽（Zepbond）头对头击败司美格鲁肽（Wegovy）的III期数据（SURMOUNT-5研究，分别减重20.2% vs 13.7%）首开先河，而GLP-1与amylin的组合疗法III期成功，则印证了不同靶点药物联用策略的普适性。

相较于已诞生替尔泊肽这一明星药物的GLP-1/GIP组合，GLP-1与amylin的联用是更为新颖的尝试。尽管全球首个amylin类似物pramlintide早在2005年就已获批用于糖尿病治疗，但其在减肥领域的潜力直到近年来才被深入挖掘，好在其靶点成药性已获验证，这也为其在减肥领域的应用奠定基础。

从作用机制上看，amylin和GLP-1类似，是一种饱腹感激素，它由β胰腺细胞释放到血液中，当信号传递至大脑时会激活相应的通路和奖励机制，进而达到抑制食欲、减少食物摄入的效果。此外，amylin作为抑制信号，可延缓胃排空，并抑制胰高血糖素（glucagon）从α胰腺细胞的释放，通过多种机制发挥减重作用，有潜力成为GLP-1的理想搭档。诺和诺德率先布局GLP-1R/amylin长效复方制剂CagriSema（司美格鲁肽2.4mg+cagrilintide 2.4mg），试图推出一款疗效超越司美格鲁肽的下一代减肥药，以应对替尔泊肽和其他潜在竞争对手的挑战。

2024年12月公布的III期REDEFINE 1研究结果显示，CagriSema治疗组在68周时体重减轻了22.7%，显著优于单靶点对照药（司美格鲁肽组减重16.1%，cagrilintide组减重11.8%）。

尽管CagriSema的22.7%减重率未达诺和诺德预设的25%阈值，使其股价一度大跌近30%，但横向对比来看，起码也算是与替尔泊肽“打成平手”了，这也从侧面反映了amylin作为GLP-1协同靶点的临床价值可比肩GIP。

在GLP-1和GIP赛道白热化竞争的背景下，amylin领域参与者相对有限且多处于早期临床，这种"蓝海"属性为后来者提供了战略机遇。再换一种思路，如果将GLP-1、GIP与amylin联合起来，就有了突破现有双靶药物疗效天花板的可能。

有趣的是，罗氏和礼来已经在朝着GLP-1R/GIPR/amylin三靶点联合的思路行动了。罗氏近期投入了高达53亿美元的资金，与Zealand Pharma达成了独家合作和许可协议，目的就是引进一款全球研发进度靠前的amylin类似物petrelintide。罗氏明确表示，petrelintide具备单药治疗以及与GLP-1/GIP受体双重激动剂CT-388形成固定剂量组合的潜力。

这次合作是罗氏近两年来金额最大的一次投资举措，其实早在之前，罗氏就以31亿美元收购Carmot，足见其重金布局减肥市场的决心。

而礼来已开启了长效amylin激动剂eloralintide与替尔泊肽联合治疗肥胖的I期临床研究（NCT06345066与NCT06916065），直接验证三靶点联合的可行性。这并非礼来首次涉足三靶点减肥药研发。在替尔泊肽取得成功后，礼来进一步开发了GLP-1R/GIPR/GCGR三靶点激动剂retatrutide，其在II期临床研究中已展现出最高达24.2%的减重效果。

无独有偶，艾伯维近期也以22.25亿美元引进amylin类似物GUB014295，正式进入肥胖领域。阿斯利康在这一赛道也有所布局，amylin类似物AZD6234已在I期临床中展现出积极信号，给后续研发增添了信心。而先为达的口服和皮下注射剂型的胰淀素受体激动剂也受到Verdiva Bio的青睐，双方达成合作，计划在全球范围内对其进行开发推广。

总之，当amylin站在了下一代减肥药“明星靶点”的聚光灯下时，其价值边界正在被重新定义。未来，这一靶点究竟能触及怎样的上限，又将以何种发展走向影响市场格局，值得期待。

此外，除了GIP与amylin这两个已在III期临床中得到验证的良好搭档外，胰高血糖素（glucagon）也是GLP-1的优质“合作伙伴”。信达与礼来合作开发的玛仕度肽、勃林格殷格翰的survodutide，以及此前提到的礼来GLP-1R/GIPR/GCGR激动剂retatrutide，均为这一领域的翘楚。其中，信达的玛仕度肽已率先在我国申请上市。

注：部分GLP-1组合疗法关键临床研究疗效数据对比

新靶点的探索

虽然GLP-1类药物已经在减肥领域取得了巨大的成功，但其光环背后的局限性仍清晰可见，比如在接受治疗后体重容易出现反弹、减脂同时肌肉也随之流失、部分患者应答率不高等。为解决这些痛点，研发人员对于减肥新机制的探索从未停止。如今，三个潜力靶点ACSL5、ActRII和MC4R正崭露头角，揭开了GLP-1类药物之外的新可能。

ACSL5在调节脂肪积累和能量平衡的代谢途径中发挥关键作用。2024年11月，一款first-in-class口服ACSL5抑制剂LX9851在美国肥胖周首次亮相。临床前数据显示，LX9851单药治疗可显著降低肥胖小鼠的体重、食物摄入量和脂肪量，与司美格鲁肽联合使用时，减重效果进一步增强，并有效减轻了GLP-1药物治疗后的体重反弹现象。这一全新机制的口服小分子药物迅速吸引了诺和诺德的关注，并于2025年3月被纳入其研发管线。

诺和诺德一直在新靶点减肥药领域持续发力，今年又与Valo Health扩大合作协议，以Valo庞大的人类数据集和AI驱动的计算能力为基础，加速推进肥胖症、2型糖尿病和心血管疾病的新疗法研发，合作总价值高达46亿美元，涵盖20个新药项目。诺和诺德还布局了新一代小分子CB1R反向激动剂，目前已进入I期临床阶段。

而后，礼来充分发挥自身在药物研发方面的优势，将之前的联合策略运用到了bimagrumab上，积极开展了该药联合替尔泊肽在肥胖领域的相关研究。礼来还与来凯医药就一种针对ActRIIA的单克隆抗体LAE102签订了临床合作协议，进一步加速在ActRII靶点的布局。

此外，对于因下丘脑损伤（如颅咽管瘤及其治疗）导致的获得性下丘脑肥胖患者，鉴于其发病机制颇为复杂，GLP-1疗法能够带来的获益相对有限，目前尚无获批药物。而MC4R作为调节食欲和能量平衡的关键靶点，已展现出显著的治疗潜力。4月6日，III期TRANSCEND研究结果显示，MC4R激动剂setmelanotide使这类患者的体质量指数（BMI）平均降低了19.8%，有望为这类患者提供新的治疗选择。

减肥药物正在两条变革路径上竞速突围：一方面，GLP-1与amylin等药物协同作用推动减重疗效走向新的治疗高度；另一方面，ACSL5、ActRII等创新靶点涌现，建立"减重不减肌"、"维持长期疗效"等差异化价值。此外，给药方式的便利性也成为众多药企关注的竞争维度……新一代减肥药的竞赛仍如火如荼。

本文源自：医药魔方