Adv Sci丨李洋/李鑫/廉哲雄团队揭示：微生物多肽可有效治疗类风湿关节炎

类风湿关节炎（RA）是一种以多关节受累为主要临床表现的慢性自身免疫性疾病，关节滑膜组织过度增生引起软骨和骨破坏。滑膜组织的关键组成成分——成纤维样滑膜细胞被认为是滑膜炎症和关节损伤的关键驱动因素，而不仅仅是“被动应答者”。在RA患者关节滑膜组织中，成纤维样滑膜细胞表达炎性细胞因子（IL-6，IL-8等）、基质金属蛋白酶 (MMPs) 和血管内皮生长因子 (VEGF)，促进免疫细胞浸润、血管翳形成和软骨及骨的破坏，因此被视为RA的潜在治疗靶点，可避免现有治疗手段的全身免疫抑制等毒副作用，但目前仍缺乏针对性的治疗方案。在过去的 30 年中，“卫生假说”认为，减少接触常见微生物（如蠕虫等）可能会导致自身免疫性疾病的患病率增加，其中蠕虫等的优势免疫表位诱导的Th2反应可能是阻止自身免疫性疾病的原因之一。李洋教授团队前期报道了来源于利什曼原虫活化C激酶受体（LACK）蛋白的优势免疫表位多肽LACK156-173能够在BALB/c小鼠中明显抑制类风湿关节炎，机制是通过甘露糖受体调节DC细胞的成熟和功能，进一步促进Th2细胞分化。但这一多肽是否可以通过非MHC-II限制的方式调控其他致病细胞的功能并不清楚。

近日，广东省人民医院风湿免疫科李洋教授团队与医学研究部李鑫研究员、广东省医学科学院廉哲雄教授团队在Advanced Science杂志发表了题为Inhibition of Aberrant Activated Fibroblast-Like Synoviocytes in Rheumatoid Arthritis byLeishmaniaPeptide via the Regulation of Fatty Acid Synthesis Metabolism的研究论文，进一步阐明了来源于利什曼原虫活化C激酶受体（LACK）蛋白的多肽LACK156-173能够通过代谢调控抑制类风湿关节炎成纤维样滑膜细胞的致病作用。

首先，研究人员通过RA患者滑膜外植体模型模拟人RA体内微环境，发现LACK156-173能够明显减少成纤维样滑膜细胞的侵袭和炎症因子分泌。进一步体外实验和人成纤维样滑膜细胞-软骨-SCID小鼠嵌合体模型验证了LACK156-173抑制成纤维样滑膜细胞的迁移和对软骨的侵袭作用，以及减弱了成纤维样滑膜细胞诱导内皮细胞血管新生的作用。

研究人员检测到LACK156-173不仅能结合在细胞膜上，并且能够进入细胞质中。作为非穿膜肽，LACK156-173无法自由进出细胞膜。为了明确LACK156-173发挥作用的途径，研究人员应用多肽-蛋白pull-down联合质谱分析鉴定了LACK156-173结合的蛋白位置和富集通路。结果发现，LACK156-173能够与介导内吞途径和代谢途径的蛋白相结合。经验证，LACK156-173通过CAPN2介导的内吞进入成纤维样滑膜细胞。

在机制研究方面，研究人员通过应用转录组联合代谢组研究发现，LACK156-173下调了成纤维样滑膜细胞的脂肪酸合成途径。经验证，LACK156-173靶向结合脂肪酸合成酶（FASN）抑制其活性，减少了棕榈酸的合成，改善了线粒体的过度分裂和ROS产生，降低NF-κB通路活化。过表达FASN或者外源性补充棕榈酸可以抵消LACK156-173抑制RA成纤维样滑膜细胞异常活化的作用。对临床生物样本检测显示，FASN在RA患者成纤维样滑膜细胞中表达升高，RA患者滑膜组织中棕榈酸含量和疾病的活动度呈正相关。在小鼠关节炎模型中应用FASN抑制剂能够明显改善关节炎症和骨侵蚀。这一发现提示FASN能够作为RA治疗的潜在靶点。

综上，本研究揭示了来源于利什曼原虫的多肽LACK156-173通过内吞作用内化到细胞质中，进而恢复失调的脂肪酸合成代谢来抑制成纤维样滑膜细胞侵袭性的机制。该研究为临床类风湿关节炎的治疗提供了新的潜在治疗方案。

广东省人民医院风湿免疫科李洋教授、医学研究部李鑫研究员、广东省医学科学院廉哲雄教授为本文的共同通讯作者。广东省人民医院风湿免疫科博士后苏建玲为本文的第一作者。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202409154

制版人：十一

BioArt

Med

Plants

人才招聘

会议资讯

学术合作组织

（*排名不分先后）

战略合作伙伴

（*排名不分先后）

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。