eLife丨赵小凡课题组鉴定了昆虫保幼激素的细胞膜受体

保幼激素（Juvenile Hormone, JH）主要存在于昆虫体内，是昆虫发育的重要调控因子，尤其在维持幼虫状态、延缓变态发育过程中发挥关键作用。JH是一种倍半萜类化合物，具有脂溶性，经典理论认为JH通过自由扩散进入细胞。然而，已有一些研究表明JH可能通过细胞膜上的受体酪氨酸激酶（RTKs）传递信号，但一直没有从昆虫体内众多的RTKs中确定JH的细胞膜受体。鉴定JH的细胞膜受体是昆虫发育和害虫防治中一个极具吸引力和挑战性的课题，这一谜题的破解不仅关乎昆虫发育生物学的基础理论完善，更对农业害虫防治具有重要意义——若能精准干预JH信号，或可开发出高效、环保的害虫生长调控策略。然而，要从众多的RTKs中鉴定到真正的JH的细胞膜受体难度极大，此外，验证JH的细胞膜受体需要克服证明受体与JH直接结合的技术难题，还要在复杂的体内生理环境中证明其维持幼虫状态的生理功能及其在不同昆虫中的保守性，这些挑战使得该研究长期停滞不前。

山东大学赵小凡课题组在eLife杂志发表了题为Receptor tyrosine kinases CAD96CA and FGFR1 function as the cell membrane receptors of insect juvenile hormone的文章。

以重大农业害虫棉铃虫（Helicoverpa armigera）为模型，通过系统性筛选及详细的实验，首次鉴定出两个JH的细胞膜受体——CAD96CA和FGFR1。通过微量热泳动（MST）和等温滴定量热（ITC）技术，证实CAD96CA和FGFR1与JH III的结合能力显著强于其他JH类似物。通过CRISPR/Cas9基因编辑技术敲除基因实验显示，缺失这两个受体的幼虫提前化蛹，JH下游基因Kr-h1表达显著下降，而蜕皮激素通路基因被激活。在草地贪夜蛾（Sf9细胞）和黑腹果蝇（S2细胞）中敲低CAD96CA和FGFR1同源基因，JH诱导的钙信号和基因表达同样受阻，说明该受体作为保幼激素的细胞膜受体在昆虫中具有保守性。而在哺乳动物HEK-293T细胞中异源表达这两个受体，则能够使细胞对JH的诱导产生快速钙响应。该研究还打通了细胞膜受体信号途径与胞内受体信号途径之间的连接，JH既通过细胞膜受体CAD96CA和FGFR1触发细胞的快速钙信号及胞内受体快速磷酸化信号（如MET1/Taiman），又通过自由扩散进入细胞结合胞内受体MET，调控基因转录，形成“膜-核协同”的全新信号范式。这项研究首次绘制了JH信号通路的完整图谱，打破了“脂溶性激素仅依赖核受体或胞内受体”的传统认知，为理解激素的时空特异性调控提供了全新视角。此外，CAD96CA和FGFR1在多种昆虫中的功能保守性暗示这一机制可能在昆虫进化中是保守的。

棉铃虫对各种化学杀虫剂和Bt转基因棉迅速产生抗性，威胁棉花和许多其他蔬菜作物生产。针对昆虫特有的发育通路研发害虫生长调节剂类农药，可以减少对非靶标生物及环境的影响，通过与传统杀虫剂作用机制不同有效规避害虫抗性。该研究提高了人们对昆虫JH信号途径的认识，为研究昆虫的发育打开了一扇有趣的大门，并为害虫防治提供了新的靶标和思路。

图示：保幼激素信号途径。（1）保幼激素（JH ）与细胞膜受体 CAD96CA 和 FGFR1 结合，引起细胞内Ca2+快速增加，进一步引起保幼激素的胞内受体MET1 和转录因子TAI 的磷酸化，增强它们在保幼激素信号途径中调控基因表达的功能。（2）另一方面，JH依靠其脂溶性自由扩散进入细胞，与其细胞内受体MET结合，MET与TAI相互作用形成转录复合体，与基因启动子区域的JH 反应元件JHRE结合，促进基因转录。因此，JH通过细胞膜受体和细胞内受体介导的级联信号传导调控基因表达以维持幼虫状态。

山东大学生命科学学院博士后李艳雪为文章的独立第一作者，赵小凡教授为文章的独立通讯作者，山东大学为独立署名单位。

全文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40085503/

制版人：十一

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