上海
撰文 | 一只鱼
免疫球蛋白E（IgE）是过敏性哮喘的关键效应分子，吸入性过敏原可诱导过敏原特异性IgE的产生，这些抗体会介导肥大细胞等效应细胞脱颗粒，导致气道过敏反应和病理损伤。这种过敏反应由免疫记忆维持并持续数年，反复接触过敏原会导致过敏性哮喘症状间歇性发作。通常，抗原特异性抗体由长寿浆细胞（PCs）和记忆B细胞（MBCs）共同维持：骨髓中的PCs维持全身抗体滴度，而MBCs则在血液中循环并定位于淋巴器官。MBCs处于静息状态，但再次接触抗原时可快速启动强效二次免疫应答，通过形成新生发中心（GCs）或分化为抗体分泌性浆母细胞。然而，表达IgE的B细胞不能形成MBCs，长寿IgE浆细胞也十分罕见，通常仅见于严重过敏或持续暴露于过敏原的人类患者。因此，过敏原特异性IgE应答如何长期维持仍不清楚。
近日，来自美国芝加哥洛约拉大学的Yee Ling Wu研究团队在Immunity上发表题为Lung-resident memory B cells maintain allergic IgE responses in the respiratory tract的文章，发现吸入性过敏原可诱导肺组织驻留记忆B细胞的形成，其中IgG1+ MBCs在肺源Th2细胞分泌的白细胞介素-4（IL-4）驱动下发生IgE类别转换。当机体再次接触过敏原时，这些肺驻留淋巴细胞能在气道局部独立产生IgE。
为研究B细胞对吸入性过敏原的免疫应答，研究人员首先构建了过敏性气道炎症的小鼠模型，采用重复鼻内给药，用人类相关呼吸道过敏原豚草花粉（RWP）和卵清蛋白（OVA）作为模型抗原（这两种抗原能有效诱导抗原特异性抗体和B细胞的产生）。第一周连续5天联合给予RWP和OVA以启动过敏性炎症，随后单独给予OVA两周以增强对OVA的细胞和体液免疫应答，RWP+OVA处理组小鼠表现出过敏性气道炎症的典型特征。接下来他们在处死小鼠前静脉注射荧光标记的抗CD45抗体，以区分肺血管内B细胞（i.v. CD45+）与肺组织内B细胞（i.v. CD45-），结果发现小鼠肺组织存在不受标记的B细胞，这些B细胞主要为幼稚型（CD38+GL7-IgD+）或记忆型（CD38+GL7-IgD-），仅少数为GC型（CD38-IgD-GL7+）。
当B细胞激活并发生类别转换重组（CSR）为IgE时，便会产生IgE抗体，他们利用Iε-tdTomato报告基因小鼠来检测IgE CSR过程，发现在肺组织、肺引流纵隔淋巴结和脾脏中均能检测到Iε-tdTomato+ B细胞，为明确哪些B细胞亚群参与IgE CSR，他们分析了Iε-tdTomato+ B细胞的表面标志物表达谱，发现在肺组织中，绝大多数Iε-tdTomato+ B细胞为MBCs。IgE CSR可通过两种途径实现：从未转换的IgM+ B细胞直接产生低亲和力IgE，或经IgG表达B细胞序贯转换生成高亲和力IgE抗体。于是他们检测了Iε-tdTomato+ B细胞表面IgM和IgG1的表达情况，发现绝大多数Iε-tdTomato+ MBCs表达IgG1，表明肺组织中IgE CSR主要通过IgG1+ MBCs的序贯转换完成。为深入解析肺组织中B细胞亚群特征，他们首先基于差异基因表达谱对肺B细胞进行聚类分析。通过标志基因鉴定出4个亚群：浆细胞（PCs）、滤泡外记忆B细胞（EF MBCs）、常规记忆B细胞（MBCs）以及生发中心B细胞（GC B细胞），克隆分析显示，MBCs与PCs具有最大克隆重叠度，提示肺组织中MBCs可向PCs分化。表达Ighe的B细胞主要与Ighg1+细胞重叠，其次为Igha+和Ighm+细胞，表明IgG1+ B细胞可能同时向IgE和IgA发生类别转换。他们注意到IgE CSR依赖于CD4+辅助T细胞通过IL-4和CD40配体（CD40L）提供的共刺激信号，B细胞与CD4+ T细胞共定位于支气管周围淋巴聚集体中，发现肺组织富集的IL-4+ Th2细胞是促进MBCs发生IgE类别转换的关键因素。在过敏原吸入8周后，肺组织中仍可检测到包含B细胞和CD4+ T细胞的支气管周围淋巴聚集体，IgM+和IgG1+ MBCs在过敏原暴露24周后仍稳定存在于肺中，并且通过联体共生实验发现肺MBCs具有组织定居性。通过scRNA-seq，他们发现趋化因子受体CCR6、整合素α4（Itga4/CD49d）、组织驻留标志物CD69、CCR6、CD49d、CD29和CD11a在肺MBCs中高表达，这些因子可能介导其在肺组织中的定位与滞留。为了研究这些肺驻留MBCs如何介导局部IgE回忆应答，他们利用OVA雾化再刺激模型，发现过敏原再暴露可诱导局部IgE产生，气道IgE响应依赖于肺内IgG1+ MBCs的再激活及序贯类别转换，并通过联体共生实验验证这种响应主要依赖于肺部定居的MBCs。
呼吸道驻留记忆B细胞维持过敏性IgE应答
总的来说，这项研究揭示了气道内IgE响应如何长期维持的机制，肺组织驻留的IgG1+ MBCs是呼吸道黏膜中IgE分泌性浆细胞的前体细胞，为帮助治疗过敏性哮喘提供了新的思路和依据。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.03.001
制版人： 十一
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