上海
撰文 | 易
T细胞基础的免疫疗法通过激活免疫系统识别癌症特异性抗原，展示了治疗癌症的潜力。然而，在那些突变较少、肿瘤内部存在高度异质性的癌症中，这类免疫疗法的疗效受到限制。在肿瘤免疫治疗中，靶向新抗原的策略被认为是提高治疗效果的关键。新抗原是由肿瘤特异性突变或者剪接变异生成的肽段，它们能够通过HLA类I分子呈递，并且成为特异性T细胞免疫反应的靶标。然而，传统的研究主要集中在由基因突变产生的新抗原，而对由剪接异常引发的新抗原的关注相对较少。因此，研究剪接异常生成的新抗原，评估它们在肿瘤免疫逃逸中的作用，成为了一个重要的研究方向。
近日，加州大学Hideho Okada、Joseph Costello和Joseph F. Costello与纪念斯隆凯特林癌症研究所Christopher A. Klebanoff联合在Nature期刊上发表题为Tumour-wide RNA splicing aberrations generate actionable public neoantigens的研究论文，提出了一种新的方法，通过识别由RNA剪接异常产生的肿瘤广谱公共新抗原，可以应对肿瘤的异质性，加强免疫疗法的疗效。
通过TCGA数据库的数据分析，发现了不同类型癌症（包括结直肠癌、肺癌、乳腺癌、肝癌和胶质母细胞瘤等）中普遍存在剪接异常，并且这些剪接异常产生的肽段可以成为潜在的新抗原。特别是在胶质母细胞瘤（GBM）和低级别胶质瘤（LGG）中，多个新抗原显示出较高的免疫原性。例如，通过质谱分析，识别出多个由剪接变异产生的肽段，这些肽段能通过HLA类I分子呈递，并且能够被特异性T细胞识别。通过计算预测和实验验证，作者确认了两个重要新抗原，如NeoARPL22和NeoAGNAS，在胶质母细胞瘤和其他肿瘤细胞中能够有效结合HLA类I分子，并具有较高的免疫激活潜力。
为了验证新抗原是否能够激活免疫反应，采用了T细胞感应实验（IVS）进行体外实验。结果表明，针对这些新抗原的特异性T细胞反应非常强烈，尤其在患者来源的外周血T细胞中，T细胞能够显著识别并攻击表达这些新抗原的肿瘤细胞。在实验中，NeoARPL22新抗原诱导的T细胞显示出高效的细胞毒性反应，能够显著杀伤肿瘤细胞，且与非肿瘤细胞无交叉反应。这表明新抗原具有较好的免疫原性，能够成为特异性T细胞的靶标。
为了进一步验证新抗原在免疫治疗中的应用，作者构建了小鼠肿瘤模型，使用TCR（T细胞受体）工程化的T细胞进行靶向治疗。结果显示，经过TCR工程化的T细胞能够针对肿瘤细胞中表达的新抗原进行特异性攻击，从而显著抑制肿瘤生长。特别是在GBM和NSCLC的动物模型中，T细胞治疗显著延长了小鼠的生存期，且肿瘤的体积和重量较对照组明显减小。进一步分析发现，T细胞的靶向治疗不仅抑制了肿瘤的生长，还显著降低了肿瘤细胞的转移能力。这一结果表明，针对新抗原的免疫治疗不仅对肿瘤的局部控制有显著效果，同时对防止肿瘤转移也具有潜在的优势。
进一步的分析揭示，特定癌症类型中剪接因子的失调导致了这些新抗原的反复上调，表明RNA剪接异常不仅是癌症异质性的来源，也可能是癌症免疫逃逸机制的一部分。
总而言之，这项研究首次揭示了来自RNA剪接异常的肿瘤广谱公共新抗原，并证明了这些新抗原能够通过T细胞特异性识别，从而有效地清除癌细胞。这为基于T细胞的免疫疗法提供了新的靶点，并为克服肿瘤异质性带来了新的策略。此外，研究还表明，特定的剪接因子失调可能在某些癌症类型中扮演着重要的角色，推动了新抗原的上调，从而为精准免疫治疗提供了更为坚实的分子基础。
https://doi.org/10.1038/s41586-024-08552-0
制版人： 十一
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