聚焦重度哮喘治疗现状，探讨生物制剂的启动时机与获益

在重度哮喘整体控制不佳的现状下，该何时启动生物制剂治疗？

重度哮喘具有明显的异质性和复杂的病理生理特点，表现为临床控制水平差、反复急性发作，是哮喘患者致残、致死的主要原因，严重影响患者生活质量[1]。重度哮喘的临床治疗和管理非常棘手，对患者个人、家庭、医师和医疗卫生资源均构成沉重的负担[1]。我国《重度哮喘诊断与处理中国专家共识（2024）》指出，提高重度哮喘的诊治和管理水平对改善哮喘的整体控制水平和疾病预后以及降低医疗成本都具有重要意义。

我国重度哮喘整体控制差，亟需提高管理水平

▌以激素为主的阶梯治疗方案，生物制剂使用率低，整体控制差

在哮喘的管理中，吸入性糖皮质激素（ICS）被视为治疗的核心药物，目前临床上仍普遍采用以激素为主的阶梯治疗方案。对于重度哮喘患者，通常需要高剂量ICS联合多种药物进行治疗。然而，研究表明，低剂量ICS即可实现80%~90%的治疗效益，随着剂量增加，疗效提升幅度逐渐减小，而不良反应的风险却显著增加[2]。口服糖皮质激素（OCS）虽能迅速减轻哮喘症状，但不良反应较大，不宜长期使用。这种以激素为主的治疗困局，促使临床寻找更精准的管理策略。

近年来，生物制剂的问世为哮喘治疗带来突破。然而，在我国，生物制剂的实际使用率依然较低。2024年ERS大会上公布的一项我国真实世界研究（Adelphi研究）[3]结果印证了这一点。在纳入的553例重度哮喘患者中，高达88%的患者接受了ICS+LABA治疗，但仅有5%使用了生物制剂，另有43%和33%的患者分别使用了白三烯受体调节剂和OCS。提示以激素为主的传统阶梯治疗方案仍占主导地位。

在这样一种“激素依赖”、生物制剂使用率低的治疗现状下，重度哮喘患者的总体控制情况并不理想。Adelphi研究显示，在过去12个月内，55%的患者至少经历了一次需要住院治疗的急性发作，平均住院治疗时长为8.5天，其中27%的患者甚至需要进入重症监护室（ICU）接受治疗，平均ICU住院时长为2.7天[3]。此外，患者年均门诊就诊次数达到4.9次，缺勤率和活动障碍率分别为15%、62%[3]。这表明，重度哮喘患者正面临着频繁的急性发作和较高的医疗负担，生活质量严重下降。

▌生物制剂启动延迟会增加OCS暴露风险和不可逆的气道结构改变

在以激素为主的阶梯治疗方案中，我国存在生物制剂使用率低、患者整体控制不佳的现状。而生物制剂启动延迟不仅增加OCS累积暴露风险，还会造成不可逆的气道结构改变。

一方面，生物制剂启动延迟会增加OCS累积暴露风险。研究显示，即使是低剂量OCS（年均1次使用或累积剂量<500 mg）治疗，仍会增加重度哮喘患者代谢紊乱、骨质疏松等并发症风险[4]；且OCS累积剂量与焦虑、肥胖等并发症发生率呈正相关[5]。另一项研究[6]表明，维持性全身激素使用与重度哮喘患者年全因死亡率最高相关。McDowell等研究发现，延迟使用生物制剂的患者即使后续减少OCS剂量，糖皮质激素毒性指数（GTI）仍持续恶化——27%毒性不降反升，40%未能达到最小临床改善阈值，3年随访显示早期干预窗口的错过可导致毒性进展不可逆[7]。

另一方面，生物制剂启动延迟引起的“急性发作-激素依赖”循环，会造成不可逆的气道结构改变。当生物制剂启动延迟时，患者常需依赖OCS控制急性发作，而急性发作时常合并感染（如流感嗜血杆菌、肺炎链球菌），诱发中性粒细胞炎症，进一步损伤气道，形成“炎症-感染-OCS依赖-气道结构改变”的恶性循环[8,9]。

早期启动生物制剂可为重度哮喘患者带来诸多临床获益

结合国内外指南，《支气管哮喘防治指南（2024年版）》[10]对重度哮喘的定义进行了更新，即连续3个月及以上规范使用中‑高剂量ICS‑LABA治疗方案，并且针对共患疾病和环境因素等进行处理后仍未控制，或者在高剂量ICS‑LABA治疗方案降级时出现加重的哮喘。

在此基础上，2024版指南[10]进一步明确了生物制剂的启动时机：对于具有2型炎症特征的重度哮喘患者，在原有规范化使用中-高剂量ICS-LABA等治疗的基础上，可启动生物制剂治疗。研究也显示，早期启动生物制剂可为重度哮喘患者带来诸多临床获益。

➤改善重度哮喘控制水平

CHRONICLE研究[11]是一项观察性研究，纳入符合以下条件的美国成人重度哮喘患者：接受生物制剂治疗、或使用维持性全身糖皮质激素治疗、或接受高剂量ICS和额外控制药物治疗持续不受控制的患者。其亚组分析显示，确诊重度哮喘后3年内启动生物制剂治疗，患者年急性发作率降低72%，优于3年后才使用生物制剂者（49%），提示尽早开始生物制剂治疗可能与更好的哮喘控制相关。

➤提高临床治愈率

于2024年5月发表在《美国呼吸危重症护理医学杂志》的纵向研究[12]基于23个国家的数据，对生物制剂开始时和使用1年后患者的哮喘结局进行了分析，结果显示，生物制剂在基线急性发作少、长期OCS日剂量低、哮喘控制好和肺功能较好的患者中，临床治愈率更高。值得注意的是，随着长期OCS日剂量的增加，患者临床治愈率出现下降。

上述结果表明，在重度哮喘患者肺功能尚未严重受损、OCS依赖较轻的疾病早期阶段启动生物制剂治疗，可提高临床治愈的可能性。这些发现不仅强化了生物制剂在符合条件的重度哮喘患者中的优选地位，更提示将生物制剂启用时机提前至疾病早期，可能成为优化哮喘管理、改善患者长期预后的关键策略，为患者带来更多健康获益。

小结

我国重度哮喘管理仍面临高剂量激素依赖、生物制剂使用率低的困境，导致哮喘急性发作频繁、并发症风险升高、医疗负担加重、OCS暴露风险增加以及不可逆的气道结构改变。而随着对哮喘发病机制研究的进展，2024版指南明确了生物制剂的启动时机，研究也证实早期干预具有诸多获益，临床实践中应精准把握生物制剂启动时机，助力患者降低急性发作率，减少激素暴露，增加临床治愈可能性，改善生活质量，最终实现疾病的精准化管理。

参考文献：

1.中国医药教育协会慢性气道疾病专业委员会, 中国哮喘联盟. 重度哮喘诊断与处理中国专家共识（2024）[J]. 中华医学杂志,2024,104(20):1759-1789.

2.Bloom CI, et al. Association of Dose of Inhaled Corticosteroids and Frequency of Adverse Events. Am J Respir Crit Care Med. 2024;211(1):54-63.

3.Su H, et al. Direct and Indirect Healthcare Resource Utilization in Severe Asthma Patients in China. 2024 ERS.

4.Bloechliger M, et al. Adverse events profile of oral corticosteroids among asthma patients in the UK: cohort study with a nested case-control analysis. Respir Res. 2018;19(1):75.

5.Sullivan PW, et al. Oral corticosteroid exposure and adverse effects in asthmatic patients. J Allergy Clin Immunol. 2018;141(1):110-116.e7.

6.Lugogo NL, et al. Mortality Among US Adults With Severe Asthma Is Increased With Maintenance Systemic Corticosteroid Treatment: Results From the CHRONICLE Study. Am J Respir Crit Care Med. 2024;209:A5250.

7.McDowell PJ, et al. Glucocorticoid toxicity reduction with mepolizumab using the glucocorticoid toxicity index. Eur Respir J. 2022;59(1):2100160.

8.McDowell PJ, et al. The inflammatory profile of exacerbations in patients with severe refractory eosinophilic asthma receiving mepolizumab (the MEX study): a prospective observational study. Lancet Respir Med. 2021;9(10):1174-84.

9.Bafadhel M, et al. Airway bacteria measured by quantitative polymerase chain reaction and culture in patients with stable COPD: relationship with neutrophilic airway inflammation, exacerbation frequency, and lung function. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2015;10:1075-83.

10.中华医学会呼吸病学分会. 支气管哮喘防治指南（2024年版）[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2025,48(3): 208-248.

11.Mohan A, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2024;209:A6699.

12.Perez-de-Llano L, et al. Exploring Definitions and Predictors of Severe Asthma Clinical Remission after Biologic Treatment in Adults. Am J Respir Crit Care Med. 2024;210(7):869-880.

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