上海
【导读】癌相关成纤维细胞（CAFs）是肿瘤微环境（TME）的关键组成部分，在调节癌症进展方面发挥着重要作用。然而，CAFs 激活的潜在机制仍不清楚。
4月8日，昆明理工大学医学院研究人员在期刊《Cell Death Discovery》上发表了研究论文，题为“CXCL12 alone is enough to Reprogram Normal Fibroblasts into Cancer-Associated Fibroblasts”，本研究中，研究人员发现，癌相关成纤维细胞（CAFs）显著诱导正常成纤维细胞（NFs）获得 CAFs 的特性（称为 CAFs 样成纤维细胞，简称 CEFs），包括上调α-SMA 和波形蛋白、增强增殖和迁移能力以及提高促进肺癌细胞迁移的能力。在体内，CEFs 加速 A549 异种移植瘤的生长并诱导自发性肺转移。尤其是，抑制 CXCL12 信号通路和 STAT3 通路可减少 NFs 向 CAFs 的转化，从而在体外和体内均抑制肺癌的进展。本研究揭示了 CAFs 可通过 CXCL12/STAT3 轴促进 NFs 向 CAFs 样细胞的转化，增强肺癌的生长和转移。因此，抑制 CXCL12/STAT3 轴是治疗肺癌及其他 CXCL12 依赖性恶性肿瘤的一种有前景的策略。
https://www.nature.com/articles/s41420-025-02420-0#Abs1
研究背景
01
癌相关成纤维细胞（CAFs）是肿瘤微环境（TME）的主要组成部分，通过分泌生长因子、细胞因子和细胞外囊泡等物质促进肿瘤的增殖、迁移、侵袭、上皮间质转化（EMT）和耐药性，从而推动肿瘤的发展。CAFs 是大量获得α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）阳性、活化的肌成纤维细胞表型的成纤维细胞。与正常成纤维细胞（NFs）不同，CAFs 表现出更强的增殖、迁移和收缩能力。人们普遍认为 CAFs 主要来源于组织驻留的 NFs，但 NFs 转化为 CAFs 的机制仍存在争议。
越来越多的证据表明，肿瘤细胞和基质环境发出的信号均可激活癌相关成纤维细胞（CAFs），为肿瘤生态系统中复杂的相互作用提供了独特的见解。研究人员发现，细胞外基质（ECM）的硬度可诱导间充质干细胞（MSCs）分化为 CAFs，从而促进三阴性乳腺癌（TNBC）的侵袭和转移。此外，在胃癌中，CAFs 还能“教育”NFs 促进癌细胞扩散和 T 细胞抑制。然而，驱动 CAFs 激活的确切机制在很大程度上仍不清楚。因此，需要进行详细的研究来阐明癌相关成纤维细胞活化的分子机制，从而开辟新的抗基质治疗途径。
CAFs促进肺癌中NFs向CAFs的转化
02
为了探究肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）在肺癌中正常成纤维细胞（NFs）向 CAFs 转化过程中的临床影响，研究人员从数名肺癌患者的手术切除肿瘤组织或相应的肿瘤旁非恶性组织中分别分离出成对的 CAFs 和 NFs 。CAFs 特异性地表现出高表达的波形蛋白和 FAP（已知的 CAFs 标志物），并且与来自相邻组织的 NFs 相比，其促进肺癌细胞迁移的能力更强。然后，用 CAFs 条件培养基（CM）处理 NFs，随后分析 CAFs 样特性。经 CAFs CM 教育的 NFs 表达 CAF 标志物α-SMA 和波形蛋白的水平显著升高。这些结果表明，CAFs 可能有助于赋予 NFs CAFs 特异性特性。
CAFs诱导NFs在肺癌中获得CAFs特性
结论
03
综上所述，本研究阐述了NFs和CAFs之间相互作用促进癌细胞转移的一种新的分子机制。CXCL12/ STAT3通路是NFs-to-CAFs 转变的关键参与者，这一发现为开发新的癌症治疗方法提供了关键的治疗靶点。
参考资料：
https://www.nature.com/articles/s41420-025-02420-0#Abs1
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