Nat Microbio | 苏建忠团队开发单细胞水平遗传算法揭示宿主遗传-菌群-细胞类型内在关联性

肠道微生物组与宿主健康密切相关，但其与宿主特定细胞类型互作的机制尚不清晰。尽管全基因组关联研究（GWAS）已发现大量与肠道菌群相关的宿主遗传位点，但这些位点如何通过组织或细胞类型调控菌群仍知之甚少。单细胞转录组技术（scRNA-seq）为解析细胞异质性提供了可能，但跨器官整合微生物GWAS与单细胞数据的研究仍属空白。

2025年4月7日，温州医科大学眼视光医院苏建忠团队联合华中科技大学陈卫华团队共同通讯Nature Microbiology在线发表题为Integrating microbial GWAS and single cell transcriptomics reveals associations between host cell populations and the gut microbiome的研究论文。该研究开发了创新计算框架scBPS（单细胞菌群多基因评分），首次系统绘制了肠道菌群与宿主细胞群体间的互作网络，并揭示关键菌属Collinsella通过调控中央静脉肝细胞胆固醇代谢影响宿主健康的分子机制，为宿主-微生物互作研究提供了全新视角。

研究团队首次将宏基因组GWAS与人类多器官单细胞转录组图谱整合，通过scBPS整合荷兰微生物组计划（7,738人）的207个肠道微生物类群GWAS数据，以及“人类单细胞图谱”（Tabula Sapiens）涵盖24个器官、253种细胞类型的转录组数据，系统性解析宿主细胞与菌群的关联，通过遗传信息关联性绘制了首张“微生物-宿主细胞互作图谱”。这一方法为解析复杂疾病的微生物组遗传机制提供了直观工具。

在组织层面上，发现肠道菌群与宿主组织的模块化关联，如消化系统模块：肝脏、胰腺、肠道等组织与菌群关联最强，尤其是厚壁菌门（如Lactobacillus）和放线菌门（如Collinsella）；视觉与呼吸模块：眼、肺等组织与放线菌关联显著；肌肉与免疫模块：脂肪、免疫器官与特定菌群存在弱关联。

在细胞层面上，发现肝上皮细胞显示出与菌群最显著的关联性。其中，中央静脉肝细胞亚群与Collinsella的关联强度显著高于门静脉周围肝细胞。进一步分析发现，Collinsella高评分的中央静脉肝细胞中，胆固醇合成（如HMGCR）与胆汁酸代谢（如CYP7A1）相关基因显著上调，且代谢通量与Collinsella评分呈强正相关，提示该区域是菌群调控宿主代谢的关键靶点。通过小鼠模型，研究团队证实Collinsella通过调控中央静脉肝细胞的胆固醇代谢通路，影响宿主血脂水平。这一发现不仅揭示了肠道菌群跨器官调控代谢的分子基础，也为高胆固醇血症等代谢性疾病的机制研究与干预策略提供了新方向。

综上，该研究首次实现了宿主遗传-菌群-细胞类型的三维关联解析，填补了该领域的空白。scBPS算法的建立为研究疾病表型的微生物-宿主互作的细胞特异性提供了有效工具，有助力精准解析疾病中菌群紊乱的因果网络，推动个性化疗法开发。

温州医科大学苏建忠教授和华中科技大学陈卫华教授为通讯作者，温州医科大学博士后李晶晶、宾夕法尼亚大学senior scientist马云龙博士 (原温州医科大学副研究员) 和华中科技大学硕士研究生曹越为共同第一作者。

https://www.nature.com/articles/s41564-025-01978-w

制版人： 十一

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