寻找下一个K药

PD-1抑制剂K药重塑了肿瘤治疗，但其专利悬崖临近，单药疗法瓶颈凸显。全球药企转向PD-(L)1/VEGF双抗，以突破疗效与安全性局限。

中国创新力量如康方生物、普米斯生物，凭借差异化设计与快速临床推进，在“下一个K药”竞逐中抢占先机，推动双抗成为免疫治疗新焦点。

免疫疗法引领肿瘤治疗变革

自2014年PD-1抑制剂Keytruda和Opdivo获批以来，免疫疗法彻底改写了肿瘤治疗的版图。截至2024年，欧美市场已有10余款PD-(L)1药物获批，覆盖肺癌、肾癌、肝癌、黑色素瘤等十余种实体瘤，并成为多癌种的“基石疗法”。

以肺癌为例，PD-(L)1药物在早期至晚期的全周期治疗中市占率达41%，在皮肤癌中更突破70%。

图1 PD-(L)1的市占率最高的癌种，图片来源：海通国际研报

全球PD-(L)1市场规模从2019年的240亿美元飙升至2023年的520亿美元，占肿瘤药物市场的23.3%，预计2028年将突破900亿美元。

这一增长得益于PD-(L)1药物的显著疗效，晚期肺癌患者五年生存率从化疗时代的不足5%提升至免疫治疗的23%以上。

图2 PD-(L)1占全球肿瘤药物市场的比例，图片来源：海通国际研报

PD-(L)1市场呈现高度集中化特征，默沙东Keytruda、BMS Opdivo、罗氏Tecentriq、阿斯利康Imfinzi的4款PD-1/PD-L1产品占据市场主导地位。

据2024年财报，4款PD-(L)1的净销售额合计超过470亿美元，其中Keytruda净销售额294.8亿美元，占比62%。

2024年，Keytruda以294.8亿美元销售额贡献默沙东总营收的46%，但该药物将于2028年面临专利到期的风险。

为缓解“专利悬崖”冲击，默沙东开发皮下剂型以提升患者依从性，并拓展早期癌症辅助治疗适应症；BMS则通过Opdivo联合疗法扩大适应症矩阵；罗氏则聚焦PD-L1迭代升级及联合靶向疗法。

与此同时，为突破单一免疫疗法安全性和耐药性的局限性，中国药企异军突起，以康方生物、神州细胞为代表的企业在全球发起“双靶点免疫疗法”研发热潮，试图通过PD-(L)1与VEGF、CTLA-4、TIGIT等靶点联用突破单药响应率不足30%的瓶颈。这一竞争格局既加剧了市场内卷，也加速了技术迭代。

PD-(L)1/VEGF双抗群星闪耀

在PD-(L)1迭代研发浪潮的推动下，兼具增效与减副潜力的“双靶点免疫疗法”逐渐成为突破单药瓶颈的新焦点。其中，PD-(L)1/VEGF双抗（包括PD-1/VEGF双抗和PD-L1/VEGF双抗）群星闪耀。

截至2025年3月17日，全球共有16款在研的PD-1/VEGF双抗体产品，其中8款处于临床前研究阶段。进入临床I/II期、临床II期、II/III期和上市阶段的产品分别为3款、3款、1款和1款。

PD-L1/VEGF双抗尚无获批上市产品，全球19款在研产品中13款处于临床前研究阶段。

图3 PD-(L)1/VEGF双抗全球研发进展，图片来源：参考资料

值得一提的是，上述处于临床阶段的PD-(L)1/VEGF管线大部分来自中国药企。

康方生物的依沃西单抗（Ivonescimab，AK112，PD-1/VEGF双抗）进展最快，依沃西单抗为人源化IgG1-ScFv结构的双特异性单克隆抗体，采用Tetrabody双特异性抗体开发技术设计出创新的四价结构，可同时靶向PD-1和VEGF-A，发挥免疫和抗血管生成双重治疗作用。

2024年5月21日，依沃西单抗联合培美曲塞和卡铂已获中国药监局批准用于治疗经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后进展的EGFR基因突变阳性的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

紧随其后的是三生制药研发的SSGJ-707，目前已开展单药一线治疗PD-L1阳性的晚期非小细胞肺癌、联合化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌、一线治疗转移性结直肠癌、一线晚期妇科肿瘤的II/III期临床试验。

PD-L1/VEGF双抗中，普米斯生物开发的PM8002凭借独特结构设计成为全球首款进入III期注册临床阶段的候选药物。该分子采用人源化抗PD-L1单域抗体（VHH）通过柔性连接肽与经Fc沉默突变改造的抗VEGF-A IgG1抗体骨架融合构建，目前正推进联合化疗用于三阴乳腺癌（TNBC）一线治疗、联用紫杉醇治疗免疫治疗失败的小细胞肺癌（SCLC）以及联合化疗用于EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）的二线治疗三项关键III期临床研究。

在同类双抗研发中，宜明昂科开发的palverafusp alfa（IMM2510）将VEGFR1-D2结构域与PD-L1抗体进行基因工程融合。这种创新设计不仅拓展了对VEGF-A等多配体的结合能力，其较小的分子量更有利于提升肿瘤组织渗透性。该分子通过增强的ADCC效应强化抗肿瘤活性，目前针对晚期复发难治的软组织肉瘤的II期临床研究已正式启动。

双抗出海：全球化竞争升级

随着PD-(L)1/VEGF双抗在实体瘤治疗领域的市场潜力日益显现，该靶点药物的商业价值正驱动全球生物医药产业的跨境合作热潮。

自2022年12月康方生物自主研发的全球首款PD-1/VEGF双抗出海后，截至目前已有5款国产PD-(L)1/VEGF双抗相继出海。

表1 PD-(L)1/VEGF双抗出海情况（部分）

数据来源：药智数据、公开数据整理

2023年11月，BioNTech以10.55亿美元的价格引进了普米斯生物的PD-L1/VEGF双抗PM8002。

随着依沃西单抗在中国的获批，Summit再次盯准了依沃西单抗巨大的全球商业化潜力，2024年6月，Summit与康方生物签订了依沃西单抗的补充许可协议，进一步推进依沃西单抗全球临床进展。

值得一提的是，2024 WCLC上披露的期中分析结果显示，依沃西单抗相比帕博利珠单抗（K药）显著延长了患者的中位无进展生存期（mPFS），PD-1/VEGF双抗依沃西（AK112）组的mPFS为11.14个月，帕博利珠组的mPFS则为5.8个月。

依沃西单抗成为全球首个且唯一在III期单药头对头临床研究中证明疗效显著优于K药的药物。

随着2024年ASCO和ESMO会议上多项重磅临床数据的披露，2024年下半年国产PD-(L)1/VEGF双抗再次掀起了一波出海热潮。

• 2024年8月，宜明昂科将旗下PD-L1/VEGFR抗体融合蛋白IMM2510大中华区以外的开发和商业化权利以0.5亿美元首付款和超过20亿美元里程碑付款授予Instil Bio。

• 2024年9月，宜明昂科与Instil Bio宣布了IMM2510/SYN-2510的全球开发策略，重点布局NSCLC和TNBC领域的临床开发。

• 2024年11月，BioNTech宣布以8亿美元预付款、1.5亿美元里程碑收购普米斯生物，以加速推进其2023年11月获授权的PD-L1/VEGF双抗BNT327/PM8002在全球的临床开发。BNT327/PM8002成为BioNTech肿瘤免疫疗法核心管线，在全球布局了多个肿瘤适应症的临床开发，其中一线和二线小细胞肺癌，以及一线三阴乳腺癌进展较快。

• 2024年11月14日，默沙东以5.88亿美元首付款、27亿美元里程碑获得礼新医药PD-1/VEGF双抗LM-299的全球权益，有望加速LM-299的全球开发。

至此，国产PD-(L)1/VEGF双抗相继完成出海，这一系列密集出海的举动，标志着中国创新药企已深度融入全球肿瘤免疫治疗竞争格局。

结语

PD-(L)1/VEGF双抗以协同机制突破单药局限，临床数据与跨国合作印证其潜力。从依沃西击败Keytruda到BioNTech、默沙东重金布局，中国药企正引领全球双抗研发浪潮。这场技术迭代不仅重塑市场格局，更将开启实体瘤治疗的新篇章。

参考资料
1.Sun Q,Hong Z,Zhang C,Wang L,Han Z,Ma D.Immune checkpoint therapy for solid tumours:clinical dilemmas and future trends.Signal Transduct Target Ther.2023 Aug 28;8(1):320.
2.太平洋证券研报、国联证券研报、海通国际研报
3.https://www.linkedin.com/

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