中国学者破解细胞移植排异“时间密码” 昼夜节律重塑免疫治疗未来

2025年3月31日，《细胞》期刊刊载的一项研究震撼了全球医学界。中国科学技术大学占成教授团队与附属第一医院朱小玉主任医师合作，首次揭示了造血干细胞移植中一个被长期忽视的变量——时间。

通过调整干细胞的回输时间窗口，该团队成功将急性移植物抗宿主病（aGVHD）的发生率降低了40%至65%。他们以“昼夜节律”为钥匙，打开了免疫调控的精密密码箱，最终有望改写临床实践逻辑。

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医学界的“达摩克利斯之剑”

图源：皖南医学院第二附属医院（图文无关）

异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是治疗恶性血液病、先天免疫缺陷等疾病的核心手段，但其疗效始终被一道阴影笼罩：急性移植物抗宿主病（aGVHD）——当供体的免疫细胞（尤其是T淋巴细胞）将受者的组织视为“异己”发起攻击时，患者的皮肤、肝脏、肠道等器官会遭受毁灭性打击。

2023年，中国1.5万例移植案例中，约40%的患者发生aGVHD，其中重度患者死亡率高达55%。传统治疗依赖免疫抑制剂，但药物毒性、耐药性及高昂成本使这一领域亟需新思路。

占成团队的创新在于，将目光从“如何压制供体免疫”转向“如何优化受体环境”。

他们发现，人体的免疫系统并非全天候处于同一“战备状态”，而是受到昼夜节律的调控。夜晚，血液中免疫细胞数量攀升，进入“警戒模式”；而清晨苏醒时，免疫活性降至低谷，炎症因子水平也显著降低。这一现象成为破解排异反应的关键线索。

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免疫系统的“隐形时钟”

占成团队通过小鼠模型揭示了令人惊异的昼夜差异。

团队在一天不同时间点给小鼠输注干细胞，在模拟人类活跃期（小鼠的ZT14时段，即天亮后2小时）回输干细胞时，小鼠 aGVHD 发病程度明显减轻，生存周期也得以延长；反之，若在小鼠非活跃期（ZT5时段，相当于人类天黑后5小时）操作，免疫风暴会以更剧烈的形式爆发。

因而得出初步结论：干细胞输注时间对小鼠 aGVHD 发病情况影响显著。

进一步实验，即让小鼠处于持续黑暗环境、建立节律紊乱模型、电损毁小鼠节律中枢视交叉上核以及使用节律基因敲除小鼠后，这种时间敏感性完全消失，明确了小鼠内在节律在其中的关键作用，证明生物钟基因是免疫响应的“总开关”。

同时发现干细胞采集时间并不影响 aGVHD 发生，主要是接受干细胞输注小鼠自身节律影响显著。

临床数据则更为直观。团队对来自中国科大附属第一医院的200余例患者、北京大学人民医院、上海交通大学附属瑞金医院等500多例患者，共计700余例患者的回顾性分析表明，下午2点前完成干细胞回输的患者发病率远低于下午2点后的患者组。

这一发现颠覆了传统移植手术对“时间灵活性”的认知，将“何时移植”提升至与“如何移植”同等重要的地位。

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“免疫节律关键因子”IL-1α

此前大量研究表明，急性移植物抗宿主病的发病大致分为三个阶段：

• 第一个阶段是患者在移植前经过放化疗，损伤的组织释放炎症因子，导致患者体内炎症因子水平较高

• 第二阶段是炎症因子释放“求救信号”，激活供者淋巴细胞中的T细胞

• 第三阶段是大量增殖的T细胞无差别攻击受者的皮肤、胃肠道、肝脏等，从而引发急性移植物抗宿主病。

究其本质，就是免疫系统的过度激活。

占成团队发现，这一过程的起点与炎症因子IL-1α的昼夜波动密切相关。

清晨苏醒时，患者血清中IL-1α浓度处于低谷，此时回输干细胞，供体T细胞因缺乏足够的炎症信号刺激，活性与增殖速度显著降低，从而延缓甚至避免了免疫攻击。相反，若在午后回输，IL-1α水平攀升，如同为T细胞点燃了“导火索”，导致排异反应迅速升级。

机制研究进一步显示，IL-1α的浓度与aGVHD严重程度呈明确正相关。动物实验中，中和IL-1α抗体可使病理评分下降30%，这为药物干预提供了新靶点27。占成团队据此提出双重策略：优化时间窗口与靶向抑制IL-1α，两者结合可形成更立体的防御体系。

该研究为何被《Cell》编辑称为“有望改变临床实践”？因为它与开发新药或复杂疗法不同，调整输注时间几乎无需额外成本，却能显著改善预后。

中国科大附属第一医院已启动两项前瞻性多中心随机对照试验，旨在验证“黄金时间窗”在不同移植类型（如脐带血移植）中的普适性。同时，团队正研发IL-1α抑制剂，为无法在理想时间接受移植的患者提供补救方案。

更具深远意义的是，这一发现揭示了时间医学的潜力。在器官移植、肿瘤免疫治疗等领域，治疗时机可能成为疗效差异的核心变量。

例如，基因编辑猪肾移植手术中，若结合受体生物钟调整手术时间，或可进一步降低排异风险（猜想）。

占成团队的研究拼上了免疫调控与时间生物学这块拼图上的一处空白。

写在文末

在论文初投稿时，占成向《细胞》编辑讲述了一个医学史典故：19世纪中叶，匈牙利医生塞麦尔维斯通过观察产褥热发病率差异，推断出“医生未洗手导致感染”，仅以洗手消毒这一简单措施便大幅降低死亡率——在医学的复杂迷宫中，答案有时就藏在最朴素的规律之中，深刻的科学突破，也可源于对日常现象的重新审视。

如今，移植医学的“洗手时刻”已然到来。当全球学者致力于基因编辑、人工智能等尖端技术时，占成团队证明，尊重生命的自然节律，同样能释放巨大能量。

* 文章内容仅供参考，不构成任何建议

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来源/ 部分信息整理自网络编辑/ RainForest出品/ 云上细胞团队