Cancer Cell | 黑色素瘤免疫治疗耐药机制：SEC24基因突变如何影响STING信号通路

撰文 | Qi

免疫检查点抑制剂 （ICIs） 如PD-1和CTLA-4抗体在治疗转移性黑色素瘤方面已取得显著进展，能明显延长部分患者的生存期。然而，大多数患者最终会对这些治疗产生耐药性，导致疾病复发。耐药性分为两种：原发性耐药 （治疗初期无效） 和获得性耐药 （治疗初期有效，但后期复发） 。尽管已有研究表明，某些基因突变 （如B2M、JAK1/JAK2） 与获得性耐药相关【1, 2】，但这些机制仅解释了少数患者的耐药现象。因此，探索更多的耐药机制对于开发新的治疗策略至关重要。

近日，来自哈佛医学院的Rizwan Haq和Eliezer Van Allen团队在Cancer Cell杂志上发表了文章Genomic mediators of acquired resistance to immunotherapy in metastatic melanoma，他们通过对25名转移性黑色素瘤患者的肿瘤样本进行基因组分析，揭示了SEC24C/D基因突变在免疫治疗获得性耐药中的关键作用，就机制而言，携带SEC24C/D突变的肿瘤细胞表现出STING信号通路的显著抑制，导致I型干扰素和CXCL10的表达减少，抗原呈递能力下降，T细胞激活减弱，基于此，他们提出了通过恢复STING信号通路来克服耐药性的潜在治疗策略。

该团队首先收集了25名转移性黑色素瘤患者的肿瘤样本，这些患者在免疫治疗后表现出异质性反应，部分患者出现了获得性耐药。通过对这些患者的治疗前和耐药后肿瘤样本进行全外显子测序 （WES） 发现，部分耐药肿瘤中存在SEC24C/D基因 （负责将蛋白从内质网运输至高尔基体所必需的COPII复合体的成员） 突变，且该突变与STING信号通路的抑制密切相关。简而言之，SEC24C/D会突变导致STING蛋白的运输受阻，使其无法从内质网转运到高尔基体，从而抑制了I型干扰素的产生。为了进一步验证SEC24C/D突变对STING信号通路的影响，该团队在黑色素瘤细胞系 （WM266.4） 和人白血病单核细胞系 （THP-1） 中利用CRISPR-Cas9敲除了SEC24C，并评估了STING激动剂 （ADU-S100） 刺激后对靶基因的转录诱导。结果显示，相对于野生型细胞，SEC24C缺失的WM266.4和THP-1细胞系中，炎性细胞因子CXCL10和IFNB1的诱导显著受损。在这两种细胞中用poly (dA:dT)（一种合成的双链DNA类似物） 转染后，SEC24C基因缺失也会强烈降低CXCL10的表达，这些结果表明，SEC24C的失活损害了肿瘤细胞的核酸感知和干扰素信号传导。

为了评估观察到的SEC24C错义突变对STING信号传导的功能影响，他们在野生型和SEC24C缺失的WM266.4中表达了表达野生型或错义SEC24C突变体 （G220C或S107F） 。结果显示G220C和S107F错义突变体的表达不能挽救ADU-s100诱导的SEC24C缺陷细胞中IFNB1的表达，而野生型SEC24C的表达足以挽救表型。有趣的是，即使在内源性SEC24C存在的情况下，错义突变的表达也会消除CXCL10的诱导，表明这些突变可能是通过显性负效应抑制野生型SEC24C的功能。

抗原呈递是T细胞激活的关键步骤，而STING信号通路的激活能够增强肿瘤细胞的抗原呈递能力。该团队发现，SEC24C缺失的肿瘤细胞在ADU-s100刺激下，HLA （人类白细胞抗原） 的表达显著降低，表明其抗原呈递能力受损。进一步的实验表明，SEC24C缺失的肿瘤细胞在与T细胞共培养时，T细胞的激活显著减弱，表现为T细胞的CD137表达 （T细胞激活的标志物） 显著降低，说明SEC24C突变削弱了T细胞的抗肿瘤反应。除了SEC24C，该团队还验证了SEC24D突变对STING信号通路的影响，发现SEC24D敲除的肿瘤细胞同样表现出STING信号通路的抑制，进一步证实了SEC24家族在STING信号通路中的关键作用。

综上，这项工作证明SEC24C/D基因突变通过破坏STING信号通路，导致I型干扰素产生减少、抗原呈递能力下降，最终削弱T细胞的激活和抗肿瘤免疫反应。这一发现为理解黑色素瘤免疫治疗获得性耐药的机制提供了新的视角，并为开发针对STING信号通路的治疗策略提供了理论依据。

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.01.009

制版人：十一

参考文献

1. Sade-Feldman, M., Jiao, Y.J., Chen, J.H., Rooney, M.S., Barzily-Rokni, M., Eliane, J.P., Bjorgaard, S.L., Hammond, M.R., Vitzthum, H.,Blackmon, S.M., et al. (2017). Resistance to checkpoint blockade therapy through inactivation of antigen presentation.Nat. Commun.8, 1136.https://doi.org/10.1038/s41467-017-01062-w.

2. Gettinger, S., Choi, J., Hastings, K., Truini, A., Datar, I., Sowell, R., Wurtz, A., Dong, W., Cai, G., Melnick, M.A., et al. (2017). Impaired HLA Class I antigen processing and presentation as a mechanism of acquired resistance to immune checkpoint inhibitors in lung cancer.Cancer Discov.7, 1420-1435. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-17-0593.

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