上海
【导读】脂肪酸合酶（FASN）是脂质代谢中的关键酶，在这些过程中发挥着重要作用。然而，FASN 介导的脂质重编程与结直肠癌（CRC）中免疫反应之间的关系仍不清楚。
3月28日，苏州大学研究团队在期刊《Cell Death Discovery》上发表了研究论文，题为“FASN promotes lipid metabolism and progression in colorectal cancer via the SP1/PLA2G4B axis”，本研究证实，脂肪酸合成酶（FASN）在结直肠癌（CRC）组织中的表达升高，并且与不良预后显著相关。功能实验表明，FASN 可促进 CRC 细胞的增殖、迁移、侵袭以及PC的生成。此外，体内实验显示，FASN 敲低可显著抑制肿瘤生长以及 CRC 细胞向肺部的转移。机制上，CRC 组织中上调的 FASN 通过 SP1/PLA2G4B 轴驱动癌细胞增殖、转移以及 PC 代谢，进而以 PC 依赖的方式抑制自然杀伤（NK）细胞的抗肿瘤反应。这些发现为 CRC 的脂质代谢和免疫生物学提供了新的见解，为 CRC 的治疗和预防提供了潜在靶点。
https://www.nature.com/articles/s41420-025-02409-9#Sec11
研究背景
01
结直肠癌（CRC）是全球第三大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第二大原因。CRC 的发病机制复杂，涉及多种因素，如基因突变、肠道微生物失调和代谢紊乱。肿瘤的快速生长常常导致营养匮乏的肿瘤微环境（TME），迫使癌细胞进行代谢重编程以适应这些能量限制。越来越多的证据表明，这种异常的代谢重编程对于 CRC 的发生、生长和转移至关重要。
脂质代谢是癌细胞的一个关键代谢特征，与癌症的发生、发展和耐药性密切相关。许多研究表明，脂质的动态变化，会影响包括结直肠癌（CRC）在内的多种癌症的发生和发展。脂质代谢酶的失调会导致癌症中的脂质代谢重编程。FASN 是脂质代谢中的关键酶，催化脂肪酸的从头合成，支持细胞生长和存活。FASN 在脂质代谢重编程中的致癌作用已在多种肿瘤中得到充分证实。由 ACAT1 介导的 GNPAT 乙酰化稳定 FASN，促进脂质代谢重编程和肝癌的发生。然而，关于 FASN 在 CRC 脂质代谢重编程中的机制仍知之甚少。
FASN促进结直肠癌（CRC）细胞的增殖、迁移和侵袭以及PC的合成
02
为了更深入地了解FASN在结直肠癌（CRC）中的生物学作用，研究人员抑制了 RKO 和 HCT-116 细胞中的 FASN 表达。三种靶向FASN 的小干扰 RNA（siRNA）（si-FASN-001、si-FASN -002 和 si-FASN-003）显著降低了 HCT-116 和 RKO 细胞中 FASN 的 mRNA 水平和蛋白表达。由于 si-FASN-001 对 CRC 细胞中 FASN 表达的抑制作用最强，因此使用 si-FASN-001 的序列生成了 FASN shRNA（sh-FASN）慢病毒，并构建了稳定敲低 FASN 的 HCT-116 和 RKO 细胞。研究人员观察到 si-FASN-001、si-FASN -002 和 sh-FASN 显著降低了 HCT-116 和 RKO 细胞的增殖。迁移实验证实，FASN 下调抑制了 RKO 和 HCT-116 细胞的迁移和侵袭能力。鉴于PC是脂滴的重要定量成分，研究人员使用油红 O 染色来检测和可视化细胞中的脂滴含量。FASN 敲低显著降低了 HCT-116 和 RKO 细胞中的脂滴含量。此外，ELISA显示，在敲低脂肪酸合酶（FASN）后，HCT-116 和 RKO 细胞的细胞上清液中 PC 水平降低。
FASN敲低抑制结直肠癌细胞的增殖、迁移和侵袭以及PC的合成
研究结论
03
总之，本研究证明了在结直肠癌患者的癌组织中增加的FASN通过 SP1/PLA2G4B 轴促进癌细胞增殖、转移和PC代谢，进而以 PC 依赖的方式抑制自然杀伤（NK）细胞的抗肿瘤反应。本研究结果不仅为结直肠癌的脂质代谢和免疫生物学提供了新的见解，还为结直肠癌的治疗和预防指出了有前景的靶点。
参考资料：
https://www.nature.com/articles/s41420-025-02409-9#Sec11
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