上海
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
胰腺神经内分泌瘤（PanNEN）是胰腺第二常见肿瘤，其发病率在过去四十年中显著上升。根据世界卫生组织（WHO）的分类，PanNEN 可分为分化良好的胰腺神经内分泌瘤（PanNET）和分化不良的胰腺神经内分泌癌。PanNET 占所有 PanNEN 的 90% 以上，根据是否存在临床激素分泌过多综合征，可分为功能性胰腺神经内分泌瘤和无功能性胰腺神经内分泌瘤（NF-PanNET）。NF-PanNET 占 PanNET 的约 90%，其临床表现差异极大。
约有一半的 NF-PanNET 患者在确诊时已出现远处转移（主要转移至肝脏），其中位生存期仅为 23 个月，而局限性病变患者的中位生存期则为 124 个月。尽管目前的治疗方案，包括生长抑素类似物、酪氨酸激酶抑制剂、mTOR 抑制剂以及化疗药物等已被证实具有一定疗效，但大多数药物仅能改善无进展生存期（PFS），对总生存期（OS）的影响有限。因此，迫切需要对 NF-PanNET 的潜在分子机制有全面的了解。
2025 年 4 月 3 日，复旦大学附属肿瘤医院虞先濬团队联合北京大学肿瘤医院吴健民团队、中国科学院上海药物研究所周虎团队、上海长海医院金钢团队、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心高大明团队及高栋团队合作，在Cancer Cell期刊发表了题为：Proteogenomic characterization of non-functional pancreatic neuroendocrine tumors unravels clinically relevant subgroups 的研究论文。
该研究历时五年攻关，整合了基因组、转录组、蛋白质组和磷酸化修饰组四种组学数据，绘制了全球首个 NF-PanNET 蛋白基因组学全景分子图谱，据此突破性地提出分子分型框架、预后模型和靶向-免疫治疗新策略，为胰腺神经内分泌瘤的精准诊疗提供了重要依据。
绝大多数的胰腺神经内分泌瘤（PanNEN）属于无功能性胰腺神经内分泌瘤（NF-PanNET），其远处转移率高，治疗手段有限。
在这项新研究中，研究团队通过整合基因组、转录组、蛋白质组和磷酸化蛋白质组的分析，对 108 例 NF-PanNET 进行了全面的分子特征描述。
蛋白质基因组学分析为 NF-PanNET 的基因组驱动改变提供了功能见解，利用
Men1条件性敲除小鼠揭示了
MEN1改变的潜在介导因素。基于机器学习的建模发现了一个由三种蛋白质组成的特征作为独立的预后因素，这一发现通过一个独立的外部队列得到了验证。
基于蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学的分层分析确定了四种具有不同分子特征、免疫微环境和临床病理特征的亚型。
利用患者来源的肿瘤类器官进行药物筛选，研究团队发现细胞周期蛋白依赖性激酶 CDK5 和钙电压门控通道 α1D 亚基（CACNA1D）分别是普遍存在的和亚型特异性的靶点，并通过异种移植模型进行了体内验证。
上述多组学分析全面描绘了无功能性胰腺神经内分泌瘤（NF-PanNET）的分子图谱，揭示了生物学新见解和可治疗靶向的弱点。
该研究核心发现：
蛋白质基因组学分析揭示了
MEN1
基因改变的功能影响；
开发出了一种由三种蛋白质组成的预后生物标志物，用于识别高危患者；
四种蛋白质组学亚型具有不同的分子和临床病理特征；
针对蛋白质组亚型的潜在治疗策略被发现。
这项研究是国际上首次大规模对胰腺神经内分泌瘤临床队列开展的多组学综合分析，研究成果为无功能性胰腺神经内分泌瘤（NF-PanNET）的发病机制解析、预后预测、分子分型及个体化治疗提供了坚实的理论依据，有望推动胰腺神经内分泌瘤研究领域的加速发展。
复旦大学附属肿瘤医院虞先濬教授、北京大学肿瘤医院吴健民研究员、中国科学院上海药物研究所周虎研究员、上海长海医院金钢教授和中国科学院分子细胞科学卓越创新中心高大明研究员为该文共同通讯作者。复旦大学附属肿瘤医院吉顺荣主任医师、叶增博士、娄鑫博士，北京大学肿瘤医院曹丽华、杜阳助理研究员，中国科学院上海药物研究所高婧正高级工程师，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心刘分、张晔晗博士为论文共同第一作者。
论文链接：
https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(25)00117-5
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