Nat Metab综述｜张迪课题组综述蛋白质L-乳酰化的研究进展

传统代谢理论将乳酸视为代谢废物，但近年研究改变了这一认知——乳酸不仅是重要的代谢中间体和能量来源，更被发现具有广泛的信号调控功能【1,2】。乳酸通过在不同器官、细胞乃至亚细胞结构间的动态穿梭【3】，构建起多维代谢交互网络。2019年，张迪/赵英明等人首次在Nature杂志上报道了乳酸衍生的蛋白质乳酰化（lactylation）【4】，这一发现标志着乳酸生物学研究迈入新纪元。作为进化保守的新型翻译后修饰，乳酰化通过动态调控蛋白质活性，广泛参与并精确调控细胞多种重要生命活动，其机制研究已成为代谢与表观遗传交叉领域的前沿热点。目前，该方向正从分子机制解析向生理病理功能探索快速推进，展现出巨大的基础研究与转化医学价值。

2025年4月，北京大学生命科学学院、北大-清华生命科学联合中心张迪研究员受邀在Nature Metabolism发表了题为The emerging role of protein L-lactylation in metabolic regulation and cell signalling的观点文章。该文章系统性地介绍了蛋白质L-乳酰化修饰在调控细胞代谢和信号传导中的广泛功能，并在生理和病理过程中发挥关键作用，强调了L-乳酰化作为治疗靶点的潜力。同时，文章对于乳酰化领域目前尚未解决的问题进行了前瞻性展望。

在本文章中，张迪团队系统梳理了乳酰化修饰的核心生化特征，从化学结构解析、同分异构体多样性到特异性底物图谱，并着重强调了其动态调控网络。文章以L-乳酰化（全文简称乳酰化）为主体，首先阐述了其经典的翻译后修饰调控体系：“writer”包含利用乳酰辅酶 A 的酰基转移酶和利用乳酸和 ATP 将乳酰基团转移到赖氨酸残基上的丙氨酰-tRNA 合成酶 (AARS)；“eraser”以赖氨酸脱乙酰酶 (KDAC) 家族成员为主；“reader” 研究虽处于探索阶段，但已证实TRIM33溴结构域具有特异性识别功能。值得关注的是，乳酸作为代谢物的双重特性，使得代谢网络可通过调节乳酸水平动态控制乳酰化。同时，丙酮酸代谢通量的重分配则通过底物竞争机制，驱动乳酰化与乙酰化的动态交互（图1）。

图1: 蛋白质乳酰化的生物学过程。（a）蛋白质乳酰化的酶学调控方式。（b）蛋白质乳酰化与乙酰化之间的串扰。

随后，文章概括了乳酰化对细胞功能的多元化调控。在基因表达方面，组蛋白乳酰化通过诱导染色质开放构象转变，提高靶基因启动子的可及性，驱动相关基因转录激活。同时，非组蛋白NBS1、MRE11、XRCC1等的乳酰化促进DNA损伤修复，为肿瘤细胞利用糖酵解亢进诱导的高乳酰化水平增强化疗抗性提供了分子基础（图2）。

图2:蛋白质乳酰化对DNA损伤修复的调控。

此外，在代谢稳态调节方面，乳酰化修饰作为细胞感知乳酸波动的动态传感器，调控诸如ALDOA、PDHA1、CPT2等关键代谢酶活性，促进代谢与乳酰化之间的反馈调节回路的形成。乳酰化还通过改变蛋白的稳定性、定位及蛋白之间的相互作用，调控各种信号通路，影响细胞增殖、自噬和免疫反应等过程。这种从基因表达到信号通路的多层次动态调控特征，充分展现了乳酰化的功能可塑性，其在促进肿瘤进展、促进代谢适应和调节免疫反应方面的功能凸显了其在不同病理情况下的治疗潜力（图3）。

图3: 蛋白质乳酰化对免疫、自噬、增殖等信号通路的调控。

进一步，文章探讨了体内乳酸水平波动引起的乳酰化变化在生理病理过程中的功能。在发育与细胞命运决定中，高糖酵解【5-6】驱动的乳酰化不仅促进胚胎干细胞向胚外内胚层干细胞的分化，还在体细胞重编程早期调节间充质-上皮转化。此外，发育过程中，乳酰化将代谢状态与发育过程中基因调控网络的激活相关联，介导植入前阶段的合子基因激活、植入后神经嵴发育等，突显了乳酰化在协调胚胎发育过程中的重要性。在心血管系统中，乳酰化修饰展现出独特的病理调控复杂性。心力衰竭使得心脏能量消耗来源向乳酸转变【7】，乳酸消耗与外流的增加，降低了心肌细胞中α-MHC K1897乳酰化，破坏了与Titin蛋白的相互作用，加剧心力衰竭过程。而在心肌梗死后，高乳酸水平促进内皮细胞中相关转录因子Snail的核易位并激活内皮细胞向间质转化，促进心脏纤维化和心力衰竭（图4）。

图4: 心血管疾病中的蛋白质乳酰化。（a）乳酸累积促进内皮细胞Snail1乳酰化及核易位，导致心脏纤维化和心力衰竭。（b）乳酸消耗与外流降低了心肌细胞中α-MHC乳酰化，加剧心力衰竭。

肿瘤微环境中乳酸的异常积累是Warburg效应与缺氧微环境协同作用的代谢重编程特征【1】，由此诱导形成的乳酰化从多维度，如肿瘤细胞增殖（eEF1A2 K408乳酰化促进翻译延长和蛋白质合成）、转移（组蛋白乳酰化上调CXCL1和 CXCL5表达）及耐药性（组蛋白乳酰化驱动 ATP 结合盒转运蛋白表达），促进肿瘤的发生发展。值得注意的是，乳酰化同时重塑肿瘤免疫微环境。肿瘤微环境中的免疫细胞可感知乳酸，并诱导细胞内乳酰化，影响免疫功能。例如，乳酰化可提高细胞毒性T细胞对凋亡的敏感性，同时增强调节性T细胞、肿瘤相关巨噬细胞及单核髓性来源抑制细胞的免疫抑制功能。这些作用共同推动肿瘤进展并降低治疗敏感性（图5）。

图5: 肿瘤中的蛋白质乳酰化。在肿瘤细胞中，乳酰化促进肿瘤的增殖、转移与耐药性。在肿瘤微环境中，乳酰化促进免疫抑制。

此外，高乳酸水平也是炎症微环境的特征【8】。在感染引起的全身炎症反应脓毒症中，乳酸介导的乳酰化升高不仅加剧脓毒症症状，还能直接介导脓毒症相关急性肺损伤和肾损伤。同时，乳酰化通过介导线粒体滞留、维持IFN-I反应、促进TH17分化等过程，在系统性红斑狼疮和自身免疫性葡萄膜炎等自身免疫性疾病的致病机制中发挥重要作用。

最后，文章深入讨论了当前乳酰化研究领域亟待解决的关键科学问题。首先，乳酰-CoA作为乳酰化的辅助底物，其生物合成途径及除乳酰化外的其他生物学功能仍需系统阐明。其次，组蛋白作为多拷贝基因，其难以突变的特性，为直接确定乳酰化在体内的功能带来了技术挑战。尽管乳酰化的功能研究目前尚在起步阶段，但是动物模型实验已经证明了抑制乳酰化具有较高的治疗潜力，与传统的乳酸及其代谢酶抑制剂相比，乳酰化具有更高的靶向特异性，通过特异性调控其修饰酶、底物或识别蛋白，可有效克服非特异性抑制带来的治疗局限性。乳酰化展现出独特的靶向治疗应用前景。

北京大学生命科学学院、北大-清华生命科学联合中心张迪研究员为本论文通讯作者，北京大学生命科学学院2022级博士生任浩雯、北京大学生命科学学院2022届本科生唐宇巍共同完成了本工作。

张迪实验室致力于代谢适应与调控的分子机制，以及在健康和疾病中的作用。我们通过运用经典的生化、细胞和分子生物学技术，并结合最新的多组学分析方法，在国际上首次报道了多种由细胞代谢物驱动的新型蛋白质修饰，包括赖氨酸乳酰化（由乳酸介导）和赖氨酸β-羟基丁酰化（由酮体介导）等。实验室网址：https://www.bio.pku.edu.cn/homes/Index/news_cont_jl/16/38.html，并长期招聘对该方向感兴趣的博士后和研究生。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s42255-025-01259-0

制版人： 十一

参考文献

1. Warburg, O., Wind, F. & Negelein, E. The Metabolism of Tumors in the Body.J Gen Physiol8, 519-530, doi:10.1085/jgp.8.6.519 (1927).

2. Rabinowitz, J.D. & Enerback, S. Lactate: the ugly duckling of energy metabolism. Nat Metab2, 566-571, doi:10.1038/s42255-020-0243-4 (2020).

3. Brooks, G.A. et al. Lactate in contemporary biology: a phoenix risen.J Physiol600, 1229-1251, doi:10.1113/JP280955 (2022).

4. Zhang, D. et al. Metabolic regulation of gene expression by histone lactylation.Nature574, 575-+, doi:10.1038/s41586-019-1678-1 (2019).

5. Ito, K. & Suda, T. Metabolic requirements for the maintenance of self-renewing stem cells.Nat Rev Mol Cell Biol15, 243-256, doi:10.1038/nrm3772 (2014).

6. Folmes, C.D.L. et al. Somatic Oxidative Bioenergetics Transitions into Pluripotency-Dependent Glycolysis to Facilitate Nuclear Reprogramming.Cell Metabolism14, 264-271, doi:10.1016/j.cmet.2011.06.011 (2011).

7. Murashige, D. et al. Comprehensive quantification of fuel use by the failing and nonfailing human heart.Science370, 364-368, doi:10.1126/science.abc8861 (2020).

8. Certo, M. et al. Lactate modulation of immune responses in inflammatory versus tumour microenvironments.Nat Rev Immunol21, 151-161, doi:10.1038/s41577-020-0406-2 (2021).

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