Cell Res：系统解读细胞焦亡的分子机制及其在疾病中的作用

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

细胞焦亡（Pyroptosis）是一种由细胞质内病原体或内源性危险信号的检测所触发的程序性坏死类型。发生细胞焦亡的细胞会呈现出肿胀、体积增大的形态，最终发生细胞裂解，将细胞质内的成分（例如蛋白质、代谢物和核酸）释放到细胞外空间。这些分子可作为损伤相关分子模式（DAMP）发挥作用，当被邻近细胞检测到时会引发炎症。

从机制上讲，细胞焦亡是由 gasdermin 蛋白家族成员启动的，该蛋白家族成员十年前被确认为细胞死亡的孔道形成执行者。

哺乳动物的 gasdermin 由一个细胞毒性 N 端结构域、一个灵活的连接区以及一个与 N 端结合并抑制其活性的 C 端调节结构域组成。连接区内的蛋白水解切割会释放出 N 端结构域，使其能够靶向各种细胞膜结构（包括核膜、线粒体膜和质膜），在这些膜上形成大的跨膜孔。质膜上的 gasdermin 孔破坏了电化学梯度，导致水分子流入和细胞肿胀。它们的形成还会激活膜蛋白损伤诱导神经生长抑制因子 1（NINJ1），该蛋白发生寡聚化，从而导致质膜完全破裂并释放出大量损伤相关分子模式（DAMP）。

自从被发现是打孔蛋白以来，gasdermin 蛋白不仅在宿主防御中，而且在各种病理条件下都与细胞焦亡相关联。

这篇综述论文探讨了细胞焦亡的历史、近期有关 gasdermin 激活的新见解、孔形成对细胞产生的影响，以及细胞焦亡的生理作用。

2025 年 4 月 2 日 ，瑞士洛桑大学Petr Broz教授在Cell Research期刊发表了题为 ： Pyroptosis: molecular mechanisms and roles in disease 的综述论文。

细胞死亡是多细胞生物发育、组织稳态维持以及免疫和宿主防御所必需的一个重要过程。程序性细胞死亡（PCD）的重要性体现在这样一个事实：在调节细胞死亡诱导的信号通路存在缺陷的动物中，胚胎发育期间会死亡，出现发育缺陷，或者更容易受到感染。

细胞死亡最初被分为两种形式：一种是主动执行或受调控的细胞死亡形式，称为细胞凋亡（Apoptosis）；另一种是由外部因素（如细胞损伤或毒素）引起的被动、不受调控的细胞破裂，称为细胞坏死（Necrosis）。

细胞凋亡是由特定的信号级联反应启动的，这些级联反应调节凋亡性半胱天冬酶（一种执行细胞死亡的蛋白酶家族）的激活，因此被归类为序性细胞死亡。细胞凋亡能保持细胞质膜的完整性，因此通常被认为在免疫学上是无反应的，而细胞坏死期间细胞质膜破裂会释放细胞质因子，这些因子作为所谓的“危险信号”或“损伤相关分子模式（DAMP）”，即当被邻近细胞检测到时会引发组织炎症的分子。

过去二十年的研究模糊了程序性细胞死亡和细胞坏死之间的区别，因为已发现了几种其他细胞死亡方式，它们都导致一种程序性或受调控的坏死形式。在这些细胞死亡方式中，研究得最为透彻的是细胞焦亡（Pyroptosis）、坏死性凋亡（Necroptosis）和铁死亡（Ferroptosis）。

在这篇综述中，Petr Broz教授重点关注细胞焦亡，这种细胞死亡形式于 1990 年代末首次被报道，是宿主对病原体感染免疫反应的一部分。细胞焦亡主要与炎性小体复合物的激活有关，炎性小体复合物是由模式识别受体（PRR）在检测到病原体来源或内源性危险信号时组装而成的先天免疫信号平台。

然而，自从发现了 gasdermin 这一类能引发细胞焦亡的成孔蛋白家族以来，人们认识到细胞焦亡也可由许多其他独立于炎性小体激活的信号通路所诱导。这推动了细胞焦亡研究的迅速扩展，揭示了这种细胞死亡形式在免疫、发育和癌症方面的重要作用。

在这篇综述中，Petr Broz教授总结了细胞层面诱导细胞焦亡的机制及其在疾病中的作用，特别关注了近期有关调控 gasdermin 激活以及细胞死亡诱导的分子机制的新见解。

细胞焦亡研究史上的关键事件

炎性小体激活的细胞焦亡过程中的事件序列

哺乳动物gasdermin的激活

在 GSDMD 或 NINJ1 水平上抑制细胞焦亡

自从细胞焦亡被发现以来，在理解诱导这种细胞死亡形式的分子机制及其在健康和疾病中的作用方面取得了重大进展。 gasdermin 作为细胞焦亡执行者的开创性发现改变了这一领域，使人们得以了解细胞如何发生焦亡，并为探索 gasdermin 和细胞焦亡在各种疾病中的重要性提供了遗传学研究的可能。这些研究表明，焦亡性细胞死亡是一种生理上重要的过程，对于宿主抵御多种病原体至关重要。然而，也已清楚的是，当细胞焦亡不受控制地发生时（例如在炎性小体病中）会对宿主造成极大的危害，这凸显了制定调控细胞焦亡诱导策略的必要性。

为解决这一问题，需要进一步研究来探究细胞如何控制 gasdermin 的激活，尤其是通过翻译后修饰和其他调控 gasdermin 与膜相互作用及孔隙形成的机制。了解这些过程可能会揭示出阻止细胞焦亡的新策略。此外，研究应侧重于开发抑制剂或拮抗性抗体。这些已显示出前景，例如抗 GSDMD 纳米抗体能够减少细胞中的细胞焦亡，抗 NINJ1 抗体能够减轻肝损伤模型中的炎症。在已证实 gasdermin 参与其中的疾病模型中进一步验证这些方法至关重要。鉴于 gasdermin 在炎症和细胞死亡中发挥的多方面作用，开发新的方法来调节其活性无疑将在未来几年内成为研究的活跃领域。

https://www.nature.com/articles/s41422-025-01107-6