上海
【导读】吉瑞替尼用于治疗 FLT3 突变型急性髓系白血病患者。然而，吉瑞替尼在实体瘤中的抗肿瘤活性仍不清楚。
3月29日，赣南医科大学研究团队在期刊《Cell Death Discovery》上发表了研究论文，题为“Antitumor activity of gilteritinib, an inhibitor of AXL, in human solid tumors”，本研究中，研究人员探究了吉瑞替尼在表达 AXL 的食管癌（EC）、卵巢癌（OC）和胃癌（GC）中的抗肿瘤活性及其潜在分子机制。数据表明，吉瑞替尼通过诱导细胞凋亡和细胞周期停滞显著抑制 AXL 阳性的 EC、OC 和 GC 细胞的增殖和球体形成。此外，研究人员发现吉瑞替尼治疗可抑制 EC、OC 和 GC 细胞的迁移和侵袭。从机制上讲，RNA 测序分析显示，吉瑞替尼显著下调了多个与癌症相关的通路，包括与细胞凋亡、细胞周期、mTOR 通路、AMPK 通路、p53 通路、FOXO 通路、Hippo 通路和 Wnt 通路相关的通路。吉瑞替尼抑制了 EC、OC 和 GC 细胞中一组独特的 E2F 和 MYC 目标相关基因。尤其是，对 EC、OC 和 GC 队列的分析表明，这些基因过度表达且与不良预后相关。吉瑞替尼在体外对 AXL 阳性的 PDX 衍生的外植体（PDXEs）和 PDX 衍生的类器官（PDXOs）以及在体内对 PDX 均显示出强大的抗肿瘤作用。这些研究结果共同表明，吉瑞替尼是治疗 AXL 阳性实体瘤的一种强效治疗药物。
https://www.nature.com/articles/s41420-025-02417-9#Sec12
研究背景
01
癌症是全球范围内的重大公共卫生问题。其在早期阶段通常无症状，往往在晚期或转移阶段才被诊断出来，这使得很难抓住最有效的治疗时机。尽管随着诊断和治疗手段的进步，癌症患者的生存率有所提高，但部分癌症患者的预后仍然不佳。胃癌（GC）是全球第五大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第四大原因。晚期胃癌的 5 年生存率仅为 17.8%。食管癌（EC）是全球癌症相关死亡的第六大原因，晚期食管癌的 5 年生存率仅为 20%。卵巢癌（OC）是女性生殖系统中最常见的恶性肿瘤之一。晚期卵巢癌的 5 年生存率仅为 49.1%。因此，靶向实体瘤的新治疗策略存在未被满足的临床需求。
AXL 是 TAM 家族（Tyro3、Axl、Mer）的重要成员。AXL 的过表达或激活通过激活 PI3K/AKT 和/或 MAPK/ERK 通路促进肿瘤生长、分化、增殖和转移。越来越多的证据表明，AXL 的过表达或激活与许多癌症的转移、耐药性和较差的预后相关。因此，抑制 AXL 已成为开发针对多种癌症的靶向抗癌药物的一种有前景的策略。
吉瑞替尼显著抑制 AXL 阳性实体瘤细胞活力
02
为了确定吉瑞替尼在AXL阳性实体瘤中的抗增殖活性，研究人员观察了人食管癌细胞系KYSE30和TE-1、卵巢癌细胞系A2780和SK-OV-3以及胃癌细胞系HGC-27和MKN45中AXL的表达情况。通过蛋白质印迹法和免疫荧光法检测发现，所有测试的癌细胞均表达AXL。接下来，研究人员试图研究吉瑞替尼对食管癌、卵巢癌和胃癌细胞体外增殖和存活的影响。结果表明，吉瑞替尼以剂量依赖的方式显著抑制了测试的人类实体瘤细胞的生长。此外，通过 IncuCyte 活细胞成像系统测量了剂量和时间依赖性效应。这两种检测方法表明，吉瑞替尼能剂量和时间依赖性地抑制细胞生长，这表明吉瑞替尼在 AXL 阳性肿瘤中具有很强的抗肿瘤潜力。
吉瑞替尼抑制 AXL 阳性实体瘤细胞的活力
结论
03
综上，这些令人振奋的研究结果表明，吉瑞替尼在体外、体外和体内临床前模型中显著且有效地诱导了肿瘤杀伤活性。这些数据为吉瑞替尼后续用于治疗 AXL 阳性实体瘤患者的临床开发提供了有力依据。
参考资料：
https://www.nature.com/articles/s41420-025-02417-9#Sec12
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