上海科学家团队首次绘制灵长类意识产生关键脑区屏状核的细胞与联接图谱

“人类意识” 被认为是科学前沿的未解难题之一。DNA双螺旋结构和中心法则提出者 Francis C Crick认为“屏状核是意识产生的关键区域”。

2025年4月3日， Cell期刊在线发表了题为 “Single-cell spatial transcriptome atlas and whole-brain connectivity of the macaque claustrum” 的研究论文，揭示了猕猴与啮齿类动物的屏状核结构、细胞类型和分布存在显著性差异。发现猕猴屏状核按照皮层投射偏好可分为四个亚区，猕猴屏状核与小脑外所有皮层脑区和皮层下核团相连，是大脑的连接中枢，并且屏状核内部在前后轴方向存在广泛联系，为灵长类意识的产生提供了多模态信息整合的基础。该研究成果由中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心与华大生命科学研究院、法国国家卫生与医学研究院（INSERM)干细胞与脑研究所，临港实验室、上海脑科学与类脑研究中心、腾讯生命科学实验室等单位科研团队合作完成。该成果为理解人类意识产生的进化机制提供了新的研究思路。

图1 猕猴屏状核神经元转录组分类。（A）实验设计示意图。（B）屏状核与其它端脑典型核团的神经元类型组成。（C）屏状核神经元类型与岛叶神经元类型的对应情况。

研究团队首先用snRNA-seq技术对猕猴屏状核区域细胞进行转录组分类，并与周围脑区（大脑皮层，杏仁核，海马，基底节等端脑核团）的细胞类型进行系统对比（图1），发现猕猴屏状核神经元与大脑皮层，尤其是岛叶皮层神经元类型更加接近。进一步研究发现：绝大部分屏状核神经元与岛叶深层神经元更加类似，这提示屏状核的主要功能可能与长程投射调控大脑其它脑区相关。

图2 猕猴屏状核精准边界确定及特征基因分子指纹。（A）猕猴屏状核与周围组织的特征性基因表达；（B）猕猴屏状核与其周围组织的边界示意图；（C）猕猴屏状核特异性基因表达谱。

通过采用空间转录组技术，研究团队成功破解猕猴屏状核的边界密码（图2）。该研究发现：猕猴屏状核（Cla）具有显著不同于周围脑区的特殊标记基因（例如SYNPR、NR4A2、NTNG2等），可用来精准勾勒出屏状核的物理边界。在屏状核腹内侧，研究团队发现了一个全新区域RBC，该区域富含CPLX3、SULF1、CABP7等独特基因，将屏状核与周边脑区背侧内嗅核（DEn）隔开。猕猴屏状核这些结构与啮齿类动物的屏状核明显不同，这为理解意识的进化机制提供了可能的重要线索。

图3 猕猴屏状核的全脑介观联接图谱。（A）皮层平铺图展示注射位点，每个点表示一个注射位点。（B）投射到不同皮层脑区屏状核神经元的4种典型空间分布。（C）屏状核内部注射位点的分布。（D）大脑皮层脑区对屏状核的投射强度。（E）5个注射位点（C）在屏状核内标记神经元的空间分布。

研究团队用逆向追踪技术绘制了猕猴屏状核全脑介观联接图谱（图3）。在猕猴皮层和皮层下74个脑区注射示踪剂，发现屏状核内部不同部位神经元的皮层投射存在明显的偏好性，据此可将屏状核分为四个亚区。进一步研究发现，屏状核与除小脑外所有皮层和皮层下脑区相连，是大脑中的连接中枢。有意思的是，研究团队发现猕猴屏状核内部存在广泛的前后轴联接，为屏状核单个神经元整合多模态信息提供了直接支持，而这被认为是意识产生的关键。

图4：猕猴屏状核细胞空间分布与全脑介观联接图谱

研究团队用Stereo-seq技术绘制了猕猴屏状核各细胞类型的精细空间分布特征，并且与屏状核神经元投射信息相结合，发现屏状核不同区域在兴奋性神经元的组成比例上存在明显差异（图4）。并且，同一个屏状核局部区域连接的皮层和皮层下核团经常具有类似的功能，比如屏状核中下部连接ENTO脑区和海马（ENTO和海马都与学习记忆有关）。更有意思的是，研究团队将猕猴屏状核中富集的 GNB4 神经元与小鼠相应类型神经元进行了精细比较，发现在猕猴屏状核中呈区域特异性分布的 GNB4 神经元为猕猴特有的细胞类型（与小鼠类似的GNB4神经元类型呈现均匀分布特征）。这表明，在进化过程中，猕猴屏状核演化出灵长类特异的细胞类型，分布在屏状核内特定区域，参与特定的大脑功能。

中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心和上海脑科学与类脑研究中心沈志明、法国国家卫生与医学研究院干细胞与脑研究所Henry Kennedy、临港实验室魏武、华大生命科学研究院刘龙奇、腾讯生命科学实验室姚建华为该论文共同通讯作者。华大生命科学研究院雷莹、中国科学院上海营养与健康所刘羽暄、中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心和临港实验室王明礼、中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心袁妮妮、法国国家卫生与医学研究院干细胞与脑研究所侯玉洁、华大生命科学研究院丁灵君、朱志勇、腾讯生命科学实验室吴子涵、中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心李超为该论文的共同第一作者。本研究获得国际大科学计划培育项目、科技创新2030-“脑科学与类脑研究”、上海市级重大专项等项目的联合资助。