Adv Sci | 于豪杰团队揭示肝脏SREBP2调控高胆固醇和动脉粥样硬化的新机制

胆固醇是人体不可或缺的重要物质，但过高的胆固醇水平却是心血管疾病的“隐形杀手”。据统计，全球每年有近1800万人死于心血管疾病，其中高胆固醇血症是主要诱因之一。目前，他汀类药物仍是降低血浆胆固醇的主流手段，其通过抑制胆固醇合成的限速酶HMG-CoA还原酶减少胆固醇合成，继而激活固醇调节元件结合蛋白2 （SREBP2） 上调肝细胞表面低密度脂蛋白受体 （LDLR） 的表达，加速血液中LDL的代谢。

然而，对于一种罕见而致命的遗传性疾病——纯合子家族性高胆固醇血症 （HoFH） 患者来说，由于LDLR基因突变，血液中“坏胆固醇” （LDL-C） 水平极高，而他汀类药物的效果却十分有限。即使使用最高剂量的他汀类药物，LDL-C降幅也仅为10%-25%【1】。因此，寻找不依赖LDLR的降胆固醇新靶点成为科学界的一个重要课题。

近日，新加坡国立大学的于豪杰教授团队在Advanced Science期刊上在线发表了题为Depletion of Hepatic SREBP2 Protects Against Hypercholesterolemia and Atherosclerosis through the ANGPTL3-LPL Axis的研究论文。该研究揭示了肝脏SREBP2通过调控肝脏极低密度脂蛋白（VLDL）的分泌以及外周ANGPTL3-LPL通路，在不依赖LDLR的情况下降低血脂并抑制动脉粥样硬化进程。这一发现也为HoFH的治疗提供了全新的思路。

作为胆固醇合成的重要调控因子，SREBP2全身性缺失会导致小鼠胚胎期致死【2】，而肝脏特异性敲除SREBP2的小鼠能够存活，并在不影响肝脏LDLR表达的情况下具有显著降低的血脂和肝脏脂肪【3】。然而，这种降脂作用是否依赖于LDLR或由于发育影响还尚不清楚。为了回答上述问题，研究团队构建了多种小鼠模型，并通过AAV病毒技术特异性降低肝脏Srebf2的表达。研究发现，在正常C57BL/6J小鼠和LDLR缺失小鼠中，抑制肝脏SREBP2均能持续且显著降低血浆甘油三酯和总胆固醇的水平，且不会产生明显不良影响，表明急性抑制SREBP2是不依赖于LDLR的降低血脂的有效手段。

在机制上，研究人员首先发现肝脏SREBP2缺失显著降低了小鼠肝脏VLDL的分泌速率，但在西式饮食 （Western Diet） 喂养的LDLR缺失小鼠模型中，血脂的显著降低并非因为肝脏的VLDL分泌调控，表明肝脏SREBP2在LDLR缺失时存在其他调控血脂的机制。

由脂蛋白脂肪酶 （LPL） 介导的外周脂解通路对于血脂的调控十分重要，肝脏分泌的血管生成素样蛋白3 （ANGPTL3） 是LPL的主要抑制剂【4】。然而肝脏SREBP2活性是否影响外周LPL活性仍不清楚。研究发现，在LDLR缺失的小鼠中，肝脏SREBP2缺失可以降低血浆ANGPTL3水平来增强外周LPL活性，进而降低血脂；但在LDLR+/+小鼠中，肝脏SREBP2缺失尽管降低了ANGPTL3的mRNA水平，但由于蛋白酶体介导的蛋白降解减少，血浆ANGPTL3蛋白水平并不会受到显著影响。

此外，研究人员发现肝脏SREBP2缺失可协同PCSK9抑制剂增强降胆固醇效果；且在西式饮食喂养的LDLR缺失小鼠模型中，通过单剂AAV8-shRNA注射敲低肝脏Srebf2可以使得动脉粥样硬化斑块面积减少45%，坏死面积减少33%，进一步拓展了肝脏SREBP2这一靶点的临床应用价值。

总的来说，该研究首次揭示了肝脏SREBP2通过ANGPTL3调控外周LPL活性，进一步完善了肝脏SREBP2在全身胆固醇代谢中的调控机制；同时证明SREBP2是有效且独立于LDLR的降胆固醇靶点，为HoFH患者的治疗提供了新策略。

新加坡国立大学杨潞龄医学院博士研究生王一凡为该文章的第一作者，于豪杰教授为论文通讯作者。本研究还得到了新加坡国立大学/新加坡科技研究局Roger Foo教授团队支持。

原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1002/advs.202412677

制版人：十一

参考文献

1. M. Cuchel, E. Bruckert, H. N. Ginsberg, F. J. Raal, R. D. Santos, R. A. Hegele, J. A. Kuivenhoven, B. G. Nordestgaard, O. S. Descamps, E. Steinhagen-Thiessen, A. Tybjærg-Hansen, G. F. Watts, M. Averna, C. Boileau, J. Borén, A. L. Catapano, J. C. Defesche, G. K. Hovingh, S. E. Humphries, P. T. Kovanen, L. Masana, P. Pajukanta, K. G. Parhofer, K. K. Ray, A. F. Stalenhoef, E. Stroes, M. R. Taskinen, A. Wiegman, O. Wiklund, M. J. Chapman, European Atherosclerosis Society Consensus Panel on Familial Hypercholesterolaemia, Turk. Kardiyol. Dern Ars, 2015, 43, 1.

2. L. Vergnes, R. G. Chin, T. de Aguiar Vallim, L. G. Fong, T. F. Osborne, S. G. Young, K. Reue,J. Lipid Res.2016, 57, 410.

3. S. Rong, V. A. Cortés, S. Rashid, N. N. Anderson, J. G. McDonald, G. Liang, Y.-A. Moon, R. E. Hammer, J. D. Horton,eLife2017, 6, 25015.

4. S. Kersten,Nat. Rev. Endocrinol.2017, 13, 731.

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