T细胞衰老与自身免疫性疾病

许多自身免疫性疾病优先发生在生命后半程，与T细胞衰老有着密不可分的关系。

T细胞衰老的基本特征

Nature Immunology 2021

免疫衰老的一个显著标志是胸腺退化。胸腺是负责产生自我限制、自我耐受和功能性T细胞的主要器官。在人类中，胸腺活动在青春期和成年早期迅速下降，而新生T细胞的产生完全依赖于胸腺，迫使中老年人在30岁后求助于胸腺后T细胞稳态增殖作为产生新T细胞的主要手段。

稳态增殖无法保持初始T细胞特征，故初始T细胞的绝对数量和相对数量都随着年龄的增长而下降，这种下降对于初始的CD4+T细胞是适度的，但对于初始CD8+ T细胞，即使在健康的老年人中也下降非常明显。

初始CD8 + T细胞绝对数量的减少是T细胞衰老最重要的标志之一。

衰老T细胞更易分化（Nat Rev Immunol. 2019）

老化的CD8+ T细胞更容易分化，导致记忆池和终末分化T细胞群的膨胀， 在 CD4+ 和CD8+ T 细胞中均已鉴定出高表达CD45RA 的终末分化抗原特异性记忆 T 细胞（TEMRA 细胞），这种终末分化的CD45RA效应T细胞以牺牲中央记忆和正常效应细胞为代价扩增，在大多数老年人中占CD8+区室的50%以上。

T细胞终末分化相关的增殖容易产生体细胞突变，获得性突变（如TET2和DNMT3A）赋予T细胞克隆生长优势，使TCR库多样性迅速收缩，在类风湿关节炎患者的克隆扩增CD8+T细胞中发现的突变。

T细胞衰老和自身免疫性疾病

在一生中，免疫系统每天都会受到传染性病原体和恶性细胞的挑战。由于持续的抗原刺激，特别是通过慢性病毒感染，T细胞被驱动进入重复的分化循环，最终变得疲惫并获得类似衰老的表型。耗竭和衰老的T细胞在产生保护性免疫方面效率较低，但偏向于低效和促炎反应模式。

衰老性T细胞参与老年疾病的发病，并被认为是自身免疫性组织炎症中的效应T细胞。

类风湿性关节炎患者的发炎的滑膜中发现CD4+ CD28-T，是一种免疫性过早衰老标志，其表面NK受体NKG2D上调，可增强Th1和Th17细胞的致病性，并增强促炎细胞因子的产生。下表为RA患者出现的T细胞衰老相关表型。

J Autoimmun. 2023

靶向T细胞衰老的尝试

T细胞衰老已成为一个有吸引力的靶点，以恢复免疫系统的稳态，来治疗自身免疫性疾病。

一种方法是简单地清除衰老细胞，从而消除促炎细胞因子的来源。

几种化合物已被用于通过靶向衰老细胞的存活途径和利用免疫介导的清除衰老细胞。

p38 MAPK和mTORC信号通路在衰老T细胞中上调，为抑制剂治疗提供了靶点。阻断p38 MAPK通路可以挽救TEMRA细胞中一些衰老相关的缺陷，并改善其增殖、端粒酶活性、线粒体功能和自噬。

使用ATP模拟物pan-mTOR抑制剂对mTORC1和mTORC2进行低剂量抑制，逆转了近衰老成纤维细胞的主要衰老表型。

用泛Janus激酶（pan-Janus kinase，JAK）抑制剂治疗衰老前脂肪细胞可缓解体内SASP和促炎介质的产生，可能是通过干扰分泌细胞因子的正反馈回路。

多酚、益生菌微生物和omega-3脂肪酸等植物化学物质也可逆转免疫衰老和细胞衰老。

参考资料

Maria Mittelbrunn;Guido Kroemer; (2021). Hallmarks of T cell aging . Nature Immunology, doi:10.1038/s41590-021-00927-z

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