上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
结直肠癌（CRC）是全球范围内癌症相关死亡的第二大常见原因（仅次于肺癌）。他汀类药物（Statin）是一类经美国食品药品监督管理局（FDA）批准的 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A 还原酶抑制剂，被广泛用于治疗高胆固醇血症。而众多流行病学研究表明，使用他汀类药物与结直肠癌（CRC）患者的生存率提高存在关联。
然而，这些生存获益的程度在不同人群中存在差异，这既反映了癌症的异质性，也体现了他汀类药物抗肿瘤作用机制的复杂性。对这些机制的进一步研究能够优化他汀类药物的治疗潜力，并将其益处扩展到更广泛的患者群体。
2025年3月27日，上海交通大学医学院附属仁济医院房静远教授、陈慧敏研究员等人在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上发表了题为 ： Screening of patient-derived organoids identifies mitophagy as a cell-intrinsic vulnerability in colorectal cancer during statin treatment 的研究论文。
该研究利用结直肠癌患者来的类器官，发现他汀类药物治疗期间结直肠癌细胞的线粒体自噬是一种细胞内在的脆弱性，抑制线粒体 自噬可提高他汀类药物的抗癌效果。
传统上，癌细胞系一直被用于研究癌症生物学。然而，基于细胞系的许多药物研发项目失败率高，这凸显了它们在准确捕捉原发肿瘤复杂性方面的局限性。
患者来源的类器官（Patient-derived organoid，PDOs）通过复制原始肿瘤的结构和分子多样性，提供了一种更精确的癌症生物学研究模型。此外，在三维培养的核心区域观察到的缺氧和营养缺乏现象，与肿瘤微环境中血管分布不良的亚区域情况相似。因此，PDO 展现出与患者反应极为相似的药物敏感性特征，使其成为个性化药物筛选的理想选择，并推动了精准肿瘤学的发展潜力。
在这项最新研究中，研究团队利用患者来源的类器官（PDO）和患者来源的类器官异种移植（PDOX）模型，对他汀类药物（该研究中使用的是阿托伐他汀）在结直肠癌（CRC）中的抗癌作用进行了研究。
研究结果表明，线粒体是他汀类药物治疗的关键靶点，他汀类药物诱导了 PDO 中的线粒体功能障碍，从而导致细胞凋亡。作为回应，癌细胞则诱导线粒体自噬来清除功能障碍的线粒体，这促进了癌细胞的存活，并削弱了他汀类药物的抗肿瘤效果。
研究团队对一个临床队列进行了进一步分析，证实了线粒体自噬在降低他汀类药物疗效方面的作用。
更重要的是，在结直肠癌患者来源的类器官（CRC-PDO）及其异种移植模型（CRC-PDOX）以及使用氧化偶氮甲烷（AOM）-葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的结直肠癌小鼠模型中，抑制线粒体自噬，都显著增强了他汀类药物的抗癌效果。
该研究的核心发现：
他汀类药物可诱导结直肠癌细胞的线粒体功能障碍及细胞凋亡；
线粒体自噬作为一种内在的促生存机制来对抗治疗压力；
抑制线粒体自噬可增强他汀类药物的抗癌效果。
这些发现表明，线粒体自噬是结直肠癌患者在接受他汀类药物治疗期间的一种关键的促存活机制，为流行病学研究中观察到的癌症患者的个体差异反应提供了新见解，提示了抑制线粒体自噬可提高他汀类药物的抗癌效果。
论文链接：
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00112-0
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