「ICH基础知识500问」E10：临床试验中对照组的选择和相关问题

转自：中国医药报

问：在设计临床试验时，选择对照组一直是一个关键性的问题。设置对照组的目的是什么？

答：设置对照组的目的是将受试药物给患者带来的结果（症状、体征或其他病状的改变）与其他因素，如疾病的自然进展、观察者或者患者的期望、其他治疗措施等造成的结果区分开来。通过对照组的结果可以了解到，假如没有接受受试药物，患者会发生什么情况（或者接受另外一种已知有效药物，患者会发生什么情况）。E10指导原则描述了临床试验中为证明治疗有效性选择对照组的一般原则，并讨论了对照试验设计和实施中的一些问题。

问：请介绍一下E10指导原则的内容？

答：E10指导原则首先描述了选择对照组的目的和为证明有效性通常采用的对照类型，之后探讨了各种对照试验的关键设计和问题阐述，包括减少偏倚的能力；与之应用有关的伦理学和实践问题；在某些情况下所得到推论的效力和质量；在出现伦理、操作性等问题时对研究设计的修改；总体优点和缺点等。

问：临床试验中的对照组都有哪些类别？

答：可以根据所接受治疗的类型和选择设置对照组的方法这两个特性对临床试验中的对照组进行分类。E10指导原则中将对照组分为5类：第一类是安慰剂平行对照；第二类是无治疗平行对照；第三类是剂量-效应平行对照；第四类是阳性平行对照；第五类是外部对照（包括历史对照）。前四类为平行对照，是指对照组与试验组从同一人群中挑选并同时进行治疗。通常将受试者随机分配到各组，以接受上述不同类型的对照治疗而分类。第五类外部对照仅在特殊情况下使用。

问：在临床试验中是怎么选择对照组的？

答：首先应该区分临床试验的目的。临床试验有两个目的，一是评价一种治疗方式的有效性、安全性；二是评价两种治疗方式的相对有效性、安全性、获益-风险关系和实用性。其次，需要根据临床试验过程中的人群特征、数量以及不同的疾病类型等问题综合考量后确定试验中对照组的类型。上面阐述的五类对照组中，每一类都有各自适用的情况，但没有一种可以适用于所有的情况。因此，为了满足研究的严谨性，试验中选用两类及以上对照组的情况越来越普遍。

问：如何判断一个试验的设计是否能够区分有效治疗和低效或无效治疗？

答：对于临床试验治疗能力的辨别，主要是看检测灵敏度。检测灵敏度是指临床试验区分有效治疗与低效或无效治疗的能力。但是对于旨在表明治疗之间差异的试验，即优效性试验与非劣效性试验来说，其潜在意义是不一样的。

非劣效性灵敏度可以根据药效灵敏度的历史性证据和试验良好的实施两个因素推导出来。在进行试验前，应当评估药效灵敏度的历史性证据，即在该研究的治疗领域里，使用某些阳性对照和良好的试验设计能够可靠地显示有效性。最理想的情况是，准备用作阳性对照的药物已经被有力地证实优于安慰剂。非劣效性试验的实施主要包含四个关键步骤，一是确定存在药效灵敏度的历史性证据；二是设计试验；三是选择界值，确定一个可接受的非劣界值，并考虑历史性的数据和相关的临床和统计学因素；四是严格按照历史试验的证据开展新的试验。

优效性灵敏度可以通过三臂试验来评估，它是用来评估敏感度的非常有效的方法。三臂试验同时包括安慰剂对照和一个已知的阳性对照，该方法既可以通过阳性对照与安慰剂的比较得到检验的灵敏度，还可以同时将试验药物分别与安慰剂和阳性对照比较，以检测有效性。

问：安慰剂对照的特点和优缺点是什么？答：安慰剂对照又称“假药对照”，是仅给予安慰剂的对照。所谓安慰剂是外形、颜色、大小均与试药相近，但不含任何有效成分的制剂。使用安慰剂主要是解决试验新药时疾病自愈和安慰剂效应问题，排除试药以外因素的干扰。安慰剂平行对照设计一般采用双盲试验和随机化法，且设立一个安慰剂对照组，控制除试验药物药理作用之外的所有对真实和表观病程的潜在影响，最后根据试验组与安慰剂组之间结果的差异来评价在该试验条件下所研究药物的有效性。

安慰剂对照只在所研究疾病尚无有效药物治疗或使用安慰剂后对病情、临床经过、预后影响较小时使用。在尚无有效治疗的情况下检验一种新的治疗方式时，新治疗方式与安慰剂的对比研究通常并无伦理方面的问题。但是当被研究的疾病已有有效的治疗时，采用安慰剂对照可能会出现伦理学、可接受性的问题。需要注意的是，采用安慰剂对照或无治疗对照并不意味着患者完全不接受任何治疗。例如，在肿瘤研究中，如果没有被批准的治疗药物，在安慰剂组以及试验药物组的患者都会接受必要的姑息治疗，如镇痛剂，以及更好的支持护理等。

安慰剂对照的优点包括能可靠地证明药物的疗效；可以保证检测的“绝对”有效性和安全性；效率高、所需样本量小；能将受试者和研究者期望值的影响降到最低，也就是最大限度地减少受试者和研究者的偏倚。安慰剂对照的缺点有：伦理方面可能存在问题；患者和医师存在顾虑；普适性差；缺少疗效比较资料等。

问：其他三种平行对照试验与安慰剂对照有什么不同？

答：无治疗平行对照与安慰剂平行对照的优缺点基本一致，主要区别是无治疗对照不可能采用完全的盲法。

剂量-效应平行对照的优点是可以设或不设安慰剂对照组，可以确定剂量和有效性与不良反应之间的关系，同时证明药物的有效性。但这种类型的试验缺点也非常明显。在剂量-效应研究中，各剂量组之间经常缺乏差异，当各剂量组间两两比较无显著差异时，可能也无法确定哪个剂量是真正有效的，并且如果没有安慰剂组为有效性提供清楚证明，这种研究就是没有任何结果的试验。

阳性平行对照是最常用的对照方法，其优点在于信息含量高，伦理学阐述清晰。缺点是样本量过大，即使方法灵敏度可靠，阳性对照研究仍不能直接评价绝对作用的大小，难以定量描述安全性结果。

问：外部对照（历史对照）有什么特点？

答：外部对照试验是指对照组的患者与受试组不在同一随机试验中，即不平行。因此，对照组与治疗组可能不完全来自同一人群。对照组是先前所观察且有完善记录的患者群，可以是在另一机构同期观察的一组人群。

当一种药物预期用于治疗尚无令人满意治疗方法的严重疾病，尤其是在根据理论基础、动物数据或早期用药经验被认为非常有前途时，此时不愿意设立不接受新治疗的平行对照组进行对比研究是可以理解的。

问：外部对照的优缺点分别是什么？

答：外部对照的优点是所有患者都能够接受有前途药物的治疗，这样可使研究对患者和医生有更强的吸引力，并且由于所有患者都暴露于试验药物，使得试验设计具有潜在的高效性，这对一些罕见疾病尤其重要。虽然在外部对照试验中通常采用单治疗组，但对外部对照组结果的估计通常会保守，可能会导致需要比安慰剂对照研究大的样本量。由于治疗组和对照组间的差异可能确定，也可能无法测定，需要特别小心（如采用一个更加严格的显著性区间）。

外部对照的缺点是这种试验不能采用盲法设计，因此存在由患者、观测人员和分析人员引起的偏倚，很难确立治疗组与对照组之间的可比性。因此，这种研究统计显著性的检测可信度不如随机试验高。

（摘编自《ICH基础知识500问》，中国医药科技出版社出版）