EGFR突变NSCLC进入“排列组合”时代

作者｜Bio-three

肺癌尤其是非小细胞肺癌（NSCLC），目前是全球癌症领域中最大的健康挑战。根据 Cancer.Net 编辑委员会报道，2023 年美国的新发病例达到238,340 例，死亡病例达到127070 人。NSCLC 约占所有肺癌病例的 85%，主要分为腺癌、鳞状细胞癌或大细胞癌。

手术干预仍然是早期NSCLC （I 至 II 期） 诊断患者的金标准，然而复发的风险仍然存在，术后五年内复发率在 30% 至 55% 之间波动。表皮生长因子受体 （EGFR） 基因是 NSCLC 病理发展的关键参与者，总体发生率为 17.2%。但在中国在内东南亚地区，它的患病率则高达40%~60%。

厄洛替尼、吉非替尼和表奥希替尼等多种皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 （EGFR TKI）， 已成为具有 EGFR 致敏突变的晚期非小细胞肺癌 （NSCLC） 患者的标准治疗方法，但耐药性通常在10至14个月后发生。

耐药机制的机制多种多样，最明显的是EGFR 基因获得继发突变，改变 EGFR 蛋白结构，增强其 ATP 亲和力，降低EGFR TKI的疗效，促进肿瘤增殖。此外如MET基因替代途径的激活，绕过了EGFR TKI的作用，确保癌细胞的持续生长和存活。

HER3虽然缺乏内在激酶活性，但在与其他受体（如HER2、EGFR和MET）异二聚化后成为有效的信号转导实体。这些异二聚体充当复杂的分子开关，可以参与各种细胞内信号转导级联反应，有助于形成强大而有弹性的增殖信号网络，从而增强细胞承受靶向治疗的能力。

NSCLC 中 EGFR TKI 耐药机制总结（Front. Immunol. 14:1332057）

因此EGFR、MET和HER3三个靶点，成为解决EGFR突变非小细胞肺癌耐药的主要途径，但至少需要两个靶点的阻断才能一定程度解决耐药，因此双抗ADC药物的开发成为可能，并持续活跃，EGFR突变非小细胞肺癌由此也开始进入靶点的排列组合阶段，本文简要进行总结。

EGFR、c-Met和HER3相关靶点双抗ADC

EGFR/HER3双抗ADC

百利天恒全球首创的EGFR/HER3双抗ADC药物BL-B01D1，是最早尝试这个策略的。百利天恒认为，EGFR可以和多种配体结合，且一旦内吞，配体-受体复合物可以循环到细胞表面。EGFR/HER3双抗ADC通过结合两个受体更好地调节细胞内运输，从而增强有效载荷的细胞内释放，显著克服耐药性。

BL-B01D1代谢特性（百利天恒招股说明书）

在结构设计方面，两个靶点的抗体采用了差异化的亲和力设计，以提高其偏向性的结合能力，同时Fc区域采用的野生性的IgG1，通过Fc的效应细胞改善药物分布以及提高免疫反应。ADC设计方面，此在采用自主开发的拓扑异构酶毒素Ed-04，在第一三共的Dxd的α亚酰氨处进行了改进，连接子采用GGFG，DAR值为8。

BL-B01D1结构与功能（修改于百利天恒官网官网）

BL-B01D1于2021年11月开始开展首次人体I期临床研究，2023年ASCO会议期间，BL-B01D1首次公布了人体I期临床研究结果。在38例EGFR突变的非小细胞肺癌患者中取得了63.2%的响应率，特别是还有34例患者接受过第三代EGFR TKI治疗，其也成为迄今为止EGFR突变的非小细胞肺癌最高的响应率，显著高于HER3 ADC、EGFR ADC和EGFR/c-Met双抗等新型疗法。

BL-B01D1非小细胞肺癌临床数据比较（百利天恒招股说明书）

基于BL-B01D1颠覆性的临床数据，2023年12月，百利天恒和百时美施贵宝宣布关于EGFRxHER3双抗ADC BL-B01D1，达成8亿美金首付款机潜在总价值84亿美元的交易，创造了迄今为止全球ADC领域单个资产总交易额最大的全球战略许可及合作交易，也掀开了相关靶点的ADC药物的研发序幕。

普米斯是第二家公开EGFR/HER3双抗ADC药物研发的，2024 AACR期间其公开了一款临床前的EGFR/HER3双抗ADC药物PM1300，但一直还未推进到临床阶段。

双抗结构方面，PM1300具有非对称的1+1 IgG样结构，这种结构使得PM1300能够优先结合EGFR/HER3双阳性癌细胞，而不是EGFR单阳性细胞，这可能显著降低EGFR靶向药物常见的安全风险。

PM1300通过在每个结合臂的CH1-CL域引入独特突变，避免HC-LC错配，还在每个CH3域引入了KIH突变，以支持HC/HC异二聚体化。ADC的构建方面，采用可切除的连接子和拓扑异构酶毒素抑制偶联，DAR值为8。

PM1300临床前初步信息（AACR 2024）

映恩是第三家公开EGFR/HER3双抗ADC药物研发的，虽然DB-1418还处在临床前，但2024年1月7日，映恩生物就以5000万美元预付款，约11.5亿美元里程碑金额，将将该款药物的大中华区外全球权益授权给Avenzo Therapeutics。

DB-1418通过一个可裂解连接子与拓扑异构酶I抑制剂有效载荷P1021结合而组成，DAR值差异性地设置为6。同时还和百利天恒采用了差异化的1+1的二价抗体结构设计，避免了EGFR的过强激活，特别是是在亲和力设计方面具有显著差异。

DB-1418产品结构（映恩专利WO2025016453）

具体来看，映恩双抗与人EGFR亲和力，比百利天恒的对照抗体SI-1X6.4弱约15倍，而与HER3的亲和力比对照抗体SI-1X6.4强25倍。这样的双抗亲和力设计可以减少双抗对广泛分布表达的表达EGFR正常组织的在靶毒性。

DB-1418靶点亲和力（映恩专利WO2025016453）

在奥希替尼耐药的非小细胞肺癌模型中，相同的给药剂量下的DB-1418比百利的双抗ADC（ADC-14）显示更强的抗肿瘤活性。

DB-1418临床前结果（映恩专利WO2025016453）

除了百利天恒和映恩生物，君实生物EGFR/HER3的双抗ADC药物JS212已经获批进入临床，但还未透露任何产品信息。此外，在2025年JPM会议中，信达生物公开了IBI3005为一款EGFR/HER3 ADC药物，目前正在进行一项一期临床爬坡试验，探索剂量范围为0.5~15 mg/kg。

信达生物的临床ADC药物管线（JPM 2025）

此外，劲方医药不仅仅考虑大分子靶点的协同性，同时还是考虑荷载的协同性。将泛RAS抑制剂通过连接子与EGFR/HER3双抗缀合，充分利用抗体靶向肿瘤细胞的特异性以及RAS抑制剂的高效性，同时降低或避免其对正常组织细胞的毒副作用。

劲方医药泛RAS ADC药物专利示例之一（劲方医药专利WO2025049345）

同时，近期AACR 2025摘要公开，四家公司又公开了EGFR\HER3双抗ADC的研发，康宁杰瑞更是将EGFR/HER3卷向了双抗双荷载ADC药物。

其构建的EGFR/HER3双抗ADC药物JSKN021，分别通过可切割接头与 Fc 上的聚糖，等比例偶联拓扑异构酶抑制剂毒素T01（Alphatecan）和微管抑制剂毒素MMAE，DAR值为6（4+2）。JSKN021 抑制 Her3 或两种表达的癌细胞的生长，例如 HCC827、MDA-MB-468、A431 和 NCI-H1975。此外，在多个 CDX 模型中，JSKN021 显示出比单有效载荷 ADC 更强的肿瘤抑制效果。

JSKN021示意图（康宁杰瑞官网）

EGFR/c-Met双抗ADC

此前强生开发的EGFR/c-Met双抗药物Amivantamab(JNJ-61186372)，成为科学上最为突出的双抗药物之一。基于独创性的生物学机制，目前已经先后斩获多个EGFR突变的肥效细胞肺癌二线单药，以及一线联合治疗方案。

Amivantamab (JNJ-61186372)的生物学机制（Clinical Lung Cancer, Vol. 24, No. 2, 89–97）

面对Amivantamab的巨大成功，多个公司采用了EGFR/c-Met双抗ADC的迭代研发策略。阿斯利康最早进行了迭代，2023年AACR会议上，其首次公布EGFR/c-Met双抗ADC药物AZD9592，目前其处于临床一期研发阶段。

AZD9592的采用了其独有的Duetmab平台防止轻链错配，重链部分采用了KIH技术防止错配，非对称的二价结构。亲和力方面，c-Met端比EGFR端高15倍。ADC构建方面，采用其平台的拓扑异构酶抑制剂毒素SG3932。为了更进一步的基于Cys定点偶联考虑，采用了Thiomab技术，在Fc原本S239的位置做了C239插入突变的改造，DAR值最终为6。

AZD9592的产品结构（阿斯利康专利US20230183358A1）

临床前的结果显示，AZD9592对于EGFR或MET基因扩增和突变的肿瘤模型中，均显示出显著疗效，未来临床结果值得期待。

AZD9592的临床前体内结果（阿斯利康官网）

百奥赛图赛图开发的DM005为一款全人EGFR/c-Met双抗ADC，DM005骨架由百奥赛图共同轻链全人抗体鼠Renlite产生。ADC构建方面，DM005使用的Linker-Payload为拓扑异构酶抑制剂类毒素分子BLD1102。

DM005独特设计的可裂解linker具有优异亲水性，赋予ADC如单抗般优秀的亲水性质，极大地改善ADC的理化性质，表现出高度的血浆稳定性及高效的肿瘤杀伤。

DM005在非小细胞肺癌PDX模型中抗肿瘤效果（多玛生物官网）

2024年AACR期间，普方生物也汇报了一款EGFR/c-Met双抗PRO1286临床前数据，其采用其独有亲水性连接子和exatecan毒素，DAR值为8，临床前数据显示PRO1286表现出广泛的抗肿瘤活性和良好的耐受性，目前已经推进至临床一期。

PRO1286的临床前信息（AACR 2024）

2024年11月，安领科生物在clinical trials网站上，登记了一项EGFR/c-Met双抗ADC药物ALK202，在多种晚期实体瘤患者中启动一项1期临床试验。早在2024年3月21日，君实生物和安领科生物联合申请的喜树碱ADC专利（WO 2024056101 A1）已经公开，其发明点主要在连接子，主链部分引入亲水结构，Payload大概率采用已知毒素DXd或Exatecan等。

如果2024年还仅是EGFR/c-Met双抗ADC药物的萌发阶段，2025则进入快速发展阶段，仅刚刚公布的2025 AACR摘要中就公开了5款相关药物的开发，未来势必进入更为激烈的竞争阶段。

HER3/c-Met双抗ADC

EGFR、c-Met和HER3三个靶点，从排列组合的角度，除了以上两组形式，显然只剩下HER3/c-Met。

2023年AACR期间，百奥赛图公布了全球首款HER3/c-Met双抗ADC药物的研发BCG022，其同样由共同轻链全人抗体鼠Renlite产生，通过亲水性的连接子搭载拓扑异构酶抑制剂毒素BLD1102，DAR值为8。在临床前的PDX模型中，展现出良好的抗肿瘤作用。

BCG022抗肿瘤效果（百奥赛图官网）

近期恒瑞公开了HER3/c-Met双抗ADC专利，同时该款药物SDP01873也入选了2025 AACR演讲环节，成为全球第二款公开的HER3/c-Met双抗ADC。

此前恒瑞管线中分别HER3和c-Met单抗的ADC，在构建双抗之前，恒瑞分别对之前的HER3和MET单抗都进行了突变升级，以实现新的生物学功能。

双抗的结构方面，恒瑞采用了1+1的非对称结构，这样也避免了双价c-Met带来的激活作用。重链方面采用Knob in hole防止错配，轻链方面采用了自主的Obscurin-O/CH1交换策略防止错配，设计了2232-01和2232-02两个候选双抗。

恒瑞SDP01873双抗构型（专利WO2025056029）

磷酸化水平显示，抗HER3抗体A不会引起ERK磷酸化，抗HER3/MET双特异性抗体 2232-01未明显引起ERK磷酸化。表明抗HER3/MET双特异性抗本不会引起 HER3/MET靶点二聚化激活下游信号通路。

恒瑞SDP01873磷酸化功能（专利WO2025056029）

ADC的构建方面，用可裂解四肽连接子GGFG和新型拓扑异构酶I抑制剂载荷（SHR9265）组成，DAR值为6，2232-01和2232-02双抗对应的ADC分别为ADC-1和ADC-2。

恒瑞SDP01873双抗ADC结构（专利WO2025056029）

构建ADC后对两个抗原的亲和力没有影响，MET和HER3两者亲和力相近，均为两位数的nM水平。

恒瑞SDP01873双抗亲和力（专利WO2025056029）

体内奥希替尼耐药的非小细胞肺癌肿瘤模型中，ADC-1和ADC-2均表现出显著的肿瘤抑制作用，并且对小鼠体重没有显著影响，未来临床值得期待。

恒瑞SDP01873双抗ADC临床前抗肿瘤效果（专利WO2025056029）

结语

总体来看，EGFR、MET和HER3三个靶点相关的双抗ADC，除了EGFR/HER3的一款药物产生了临床数据，其它还都处于早期研发阶段，但是已经进入较为激烈的开发阶段，未来竞争将十分激烈。相关项目看似排列组合一般，实际背后也蕴藏着多重临床机制的探索与转化，未来充满期待。

如上所述，目前仅有BL-B01D1产生临床数据，未来这些药物的开发仍然充满着高度的不确定性。从目前的趋势来看，除了这三个靶点，TROP-2和HER2等其它靶点将进一步丰富组合的多样性，不仅仅有望为基因突变的非小细胞肺癌带来突破，也有望在多种实体瘤取得进展。

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