上海
【导读】缺氧诱导的代谢重编程与乳腺癌的进展密切相关。
4月1日，厦门大学/福建医科大学/中南大学合作共同在期刊《Cell Reports》上发表了题为“Hypoxia-induced PRMT1 methylates HIF2β to promote breast tumorigenesis via enhancing glycolytic gene transcription”的研究论文，本研究中，通过转录组分析，研究人员发现 PRMT1 是乳腺癌细胞在低氧条件下缺氧诱导因子 1α（HIF1α）的直接靶点。反过来，PRMT1 增强了 HIF1α 驱动的糖酵解基因的表达。遗传和药理学抑制 PRMT1 可抑制 HIF2β 甲基化、HIF1α/HIF2β 异二聚体形成、染色质结合、糖酵解基因表达、乳酸生成以及乳腺癌细胞的恶性行为。此外，用 PRMT1 抑制剂 iPRMT1 与 HIF1α/P300 相互作用抑制剂甲萘醌联合治疗，在抑制乳腺肿瘤生长方面表现出协同作用。在临床上，与相邻正常组织相比，乳腺肿瘤中 PRMT1 及其介导的 HIF2β 甲基化显著升高。总之，本研究结果揭示了 PRMT1 介导的精氨酸甲基化在糖酵解基因表达、代谢重编程和乳腺肿瘤生长中的关键作用。
https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)00258-X
研究背景
01
乳腺癌是全球最常见的恶性肿瘤，在女性中发病率和死亡率均居首位。根据雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体 - 2（HER2）的表达情况，乳腺癌可分为四种分子亚型：管腔 A 型、管腔 B 型、HER2 阳性型和三阴性乳腺癌。目前的治疗方法包括手术、靶向治疗、激素治疗和放疗，但这些方法存在局限性，尤其是对于转移性和复发性病例。因此，寻找新的治疗靶点和药物对于改善乳腺癌治疗效果至关重要。
氧气对于葡萄糖和脂肪酸分解以生成三磷酸腺苷（ATP）至关重要。低氧症是一种氧含量降低的状况，与心血管疾病、肺部疾病和癌症有关。长期低氧会导致细胞死亡。它调节血管生成、糖酵解、细胞凋亡和酸碱平衡等过程，促进肿瘤进展、转移、免疫逃逸和治疗耐药，这些都与不良的癌症预后相关。
PRMT1 是乳腺癌细胞在低氧条件下 HIF1α 的直接靶点
02
为了探究低氧诱导基因转录中的表观遗传调控，研究人员对正常氧和低氧条件下培养的 MCF7 细胞进行了转录组分析。标志性分析表明，低氧诱导的基因在低氧、糖酵解和氧化磷酸化通路中富集，而受抑制的基因则参与了干扰素反应和 IL6/JAK/STAT3 信号传导。值得注意的是，在低氧条件下，包括写入器、擦除器和读取器在内的 14 种表观遗传调节因子上调（倍数变化≥1.5）。其中，有 8 个基因在乳腺肿瘤组织中的表达高于正常组织，且 7 个基因（EEF1AKMT4、JMJD6、PKM、CDK1、HDAC3、PRMT1 和 PRDM12）的高表达预示着乳腺癌患者的不良预后。研究人员重点关注了 PRMT1，其在低氧条件下上调，这一点通过 RT-qPCR 和免疫印迹得到了验证。HIF1α 敲低后，PRMT1 的表达显著降低，并且发现 HIF1α 在低氧反应中与 PRMT1 启动子结合，表明 PRMT1 是 HIF1α 的直接靶点。这些结果表明 PRMT1 在低氧诱导的基因转录中起着关键作用。
PRMT1 是乳腺癌细胞在低氧条件下 HIF1α 的直接靶点
结语
03
总之，本研究揭示了 PRMT1 甲基化 HIF2β 以促进 HIF1α/HIF2β 异二聚体形成、糖酵解相关基因的转录激活、乳酸生成以及乳腺癌细胞生长，这表明 PRMT1 可能成为乳腺癌治疗的潜在药物靶点。单独使用 iPRMT1 或与 HIF1α 抑制剂联合使用来靶向 PRMT1 对抑制乳腺肿瘤生长有效，这具有很大的临床应用潜力。
参考资料：
https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)00258-X
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