AK112在CRC的进展将有望再造一个康方

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作者：高棋剑

来源：雪球

公司年报其实最大的亮点在于公司宣布正式启动了依沃西单抗在CRC的三期注册临床试验 ， 这个是一个非常重大的里程碑事件 ， 我们认为这将再造一个康方 ！

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结直肠的分型及其标准疗法

结直肠癌从发病人数而言是全球第三大瘤种 ， 仅次于肺癌和乳腺癌 ， 但造成的死亡人数是全球第二大瘤种 ， 仅次于肺癌。

结直肠癌分型主要是微卫星不稳定 （ MSI-H/dMMR ） 和微卫星稳定型(MSS/pMMR) ， 前者一般占比10%左右 ， 而后者一般占90%， 具体来说早期患者微卫星不稳定占比高一些 ， 3期患者中MSI-H占比大概15%左右 ， 四期患者 ， 微卫星不稳定的患者占比仅有5%左右 ！ 也就是在早期结直肠癌患者中 ， MSS型占比85%左右 ， 而四期患者占比达到95%左右 ！

在免疫疗法出来之前 ， 转移性结直肠癌的治疗对于MSI-H和MSS区别不大 ， 都是一线贝伐珠 （ VEGF ） +化疗或者RAS野生型使用西妥昔 （ EGFR ） +化疗 ， 野生型两者互为一二线

但免疫疗法之后 ， 转移性MSI-H结直肠癌的一线标准疗法就是使用PD1单抗 ！

主要基于KEYNOTE-177 研究， 详细数据如下 ： 研究共纳入 307 例既往未经治疗的 MSI-H/dMMR 转移性结直肠癌患者 ， 按 1:1 的比例随机分配 。

总体人群总生存期 （ OS ）： 帕博利珠单抗组的中位 OS 高达 77.5 个月 ， 化疗组为 36.7 个月 ， 5 年 OS 率分别为 54.8% 和 44.2% 。无进展生存期 （ PFS ）： 帕博利珠单抗组的中位 PFS 为 16.5 个月 ， 化疗组为 8.2 个月 。缓解持续时间 （ DoR ）： 帕博利珠单抗组的中位 DoR 高达 75.4 个月 ， 化疗组为 10.6 个月 ， 。完全缓解 （ CR ） 和部分缓解 （ PR ） 率： K药组45%/13% ， 而化疗组为33%/4% 。

但是对于MSS结直肠癌 ， PD1单抗单药效果很差 ！ 很多尝试都以失败告终 。所以目前MSS结直肠癌基本上还是以VEGF+化疗/EGFR+化疗为主 。 RAS疗法刚刚兴起 ， 目前也只是在占比1-2%的KRAS G12C有所突破 。 至于为什么PD1对于MSI-H和MSS结直肠癌的疗效差别如此之大 ， 相关的文献汗牛充栋 ， 有兴趣的可以豆包一下 ， 我就不赘述了 。

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免疫疗法对MSS结直肠癌疗效不佳的原因

其实PD1对于MSS结直肠癌也不是毫无作用 ， 只是因为MSS结直肠癌PDL1表达阳性的比例只有大概20-30% ， 但VEGF表达阳性的比例高达60%-70%， 而且结直肠癌对VEGF非常敏感 ， 贝伐珠对结直肠的疗效加成远好于肺癌， 因此对于一线治疗 ， 某种意义上VEGF的必不可少的 ， 关键是PD1能增加多少疗效加成而已 。

因此 ， BMS也曾做过尝试 ，CheckMate 9X8 研究， 一项评估纳武利尤单抗联合标准一线治疗用于转移性结直肠癌的 Ⅱ 期研究 。 195 例患者入组 ， 其中 68 例进入 SoC 组 （ 标准疗法 ， 贝伐珠+化疗 ） ， 127 例进入 nivo+SoC 组 。

其试验结果显示加入PD1后 ， 能够提升ORR 、 DOR ：nivo+SoC 组的 ORR 从 SoC 组的 46% 提高到 60% ， 优势比为 1.72 （ 95% CI 0.96-3.10 ） ； SoC 组的中位 DOR 为 9.3 （ 7.5-11.3 ） 个月 ， nivo+SoC 组为 12.9 （ 9.0-13.1 ） 个月 。

虽然中位PFS没有达到统计学显著水平且中位PFS均为11.9个月 ， 但是两者的风险比为 0.81 （ 95% CI 0.53-1.23 ； p=0.30 ） ， 15 个月时 ， SoC 组和 nivo+SoC 组的 PFS 率分别为 21.5% 和 45% 。显示在PFS上也能带来相对比较明显的疗效提升 ， 预计进一步加大样本量也有可能能够做出统计学优势 。

但是OS就扑街了 ： OS两者完全没有统计学优势 ， 甚至中位OS前者31.77个月 ， 后者30.52个月 ， OS还有所缩短 。

看到这里 ， 大家一定想到了什么 ， 对的 ，那就是著名的可乐组合的系列失利 ， 同样的ORR提升 ， PFS改善 ， 但OS没有获益 ！

其原因看看不良反应就知道了： nivo+SoC 组 3 级或 4 级不良事件发生率从 SoC 组的 48% 增加到 75% ， 因治疗相关不良事件导致停药的发生率从 10% 增加到 25% 。

可见 ， PD1对MSS结直肠癌虽然疗效不是那么显著 ， 但整体还是有一定疗效的 ， 比如15个月PFS率显著上升 ， ORR提升了近14% ， DOR也延长了3.6个月 ， 但同样遭遇了类似可乐组合的高毒性副作用 ， 最后导致类似可乐组合的OS反而有所缩短 。

整体上来说 ，占结直肠癌绝大多数的MSS患者并没有受益于免疫治疗 ， 目前其一线标准疗法还是贝伐珠单抗+化疗 ， 大概PFS12个月左右 ， OS大概20多个月 。

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AK112对MSS结直肠治疗的破局

直到AK112的出现 ， 给MSS结直肠的免疫治疗带来是曙光 ！

我们知道AK112最大的亮点在于将PD1和VEGF组成双抗连接到一个分子上 ， 除了两个靶点分别的作用 ， 还能起到一个双向靶向富集的作用， 在降低两个靶点脱靶效应并减少毒副作用的同时 ， 能够进一步提升疗效：公司曾做过研究 ：在VEGF存在下 ， AK112与PD-1的结合亲和力在增加了18倍 ； 在PD-1存在下 ， VGEF的结合亲和力增加了四倍！
我们需要注意的是一个是18倍 ， 一个是4倍 ， 这也意味着AK112对于VEGF有效的肿瘤带来的免疫加成效应 ， 有可能超过PD1有效的肿瘤带来的抗血管生成效应！ 而且免疫疗法对OS的加成往往会好于VEGF ， 也就是如果副作用可控的情况下 ， 免疫疗法带来的PFS的改善会带来更大的OS改善 。

其实之前公司在2024年ESMO公布的三阴乳腺癌也能够说明这一点：AK112联合化疗的ORR远高于历史上的任何疗法， 比如化疗ORR也就40%左右 ， PDL1阳性的患者K药联合化疗也就上升到53% ， 而AK112接近80%的ORR ； 需要注意的是PFS的数据尚不成熟 ， 在这种临床试验中 ， 一般随着时间的推移 ， PFS会有进一步的提升 ！ 即使如此 ，在K药效果不佳的CPS<1的人群中 ， AK112的PFS也与K药CPS>10的人群相当 ！虽然跨试验对比只能做个参考 ， 但是K药在CPS<1的人群中基本无效 ！ 公司也已经开启了AK112对三阴乳腺癌的注册临床 ！从这个数据来看 ， AK112对于VEGF敏感型肿瘤的免疫加成作用非常之大 ！

而公司在2024年ESMO会议公布了针对微卫星稳定型结直肠癌的初步数据。

依沃西联合FOLFOXIRI方案 ：

ORR达81.8% ， DCR为100% 。 中位随访9个月时 ， mPFS尚未达到 ， 9个月PFS为81.4% 。

AK112对MSS结直肠的临床数据 ， 无论是ORR ， 还是PFS均远高于历史的任何临床试验 ！

虽然现在公布的还是小样本数据 ， 但是从康方之前一贯的情况看 ， 其早期数据的临床质量非常高 ， 在进入临床后期后数据的一致性非常强！ 从二期临床数据看 ， 9个月的PFS率超过80% ， 如果按照历史经验看 （ 患者异质性导致疾病进展一般呈现线性规则 ） ，我们认为其最终的PFS将达到15-20个月 ， 这代表AK112在这个适应症中的平均用药时间将非常长 ！

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AK112对MSS结直肠的市场空间测算

CRC按临床分期可以分为1/2/3/4期患者 ， 其中1期2期患者不存在转移 ， 但2期患者浸润到浆膜或腹膜层 ， 3期患者存在一个或多个淋巴转移 ， 而4期患者则存在远处转移 ， 其中大多数 （ 80%左右 ） 存在肝转移 。

一般而言 ， 1期患者可能不需要额外进行辅助治疗 ， 但2期以上 ， 尤其是3期的患者需要辅助治疗 ， 而且从免疫疗法如K药等获批的适应症来看 ， 一般PD1对转移性癌症有效的适应症一般对其辅助和新辅助也有疗效 。 为了保守起见 ，我们假设3期和4期的患者需要用药 ， 暂时不算入1期和2期的患者 ， 来测算以AK112为代表的PD1/VEGF的市场空间。

我们认为CRC的市场空间不低于NSCLC ， 其核心首先在于CRC发病率很高 ， 国内达到NSCLC50%左右 ， 海外更是达到CRC的70%； 其次在于预计AK112的在CRC的用药时间会远高于PD1在NSCLC的用药时间， AK112在CRC的PFS （ 一般疾病进展后换药 ） 预计将达到15-20个月 ， 而K药等PD1在NSCLC的平均用药时间估计也就6-8个月 ，两方面综合 ， 预计AK112在CRC的市场空间将达到甚至超过K药等PD1在NSCLC的市场空间 ！

4.1 中国地区

2023年中国结直肠癌患者高达51.7万 ， 83%左右的患者在发现时就已经是晚期 ， 其中一半左右存在远处转移 。

如果以18个月的平均用药时间 ， 85%的MSS比例 ， 83%的晚期率 ， 渗透率70% ， 每年用药费用10万 ， 那么国内MSS结直肠癌的市场空间 ， 51.7*0.85*0.83*0.7*1.5*10 ， 那么整体市场规模将达到350-400亿 ，如果渗透率下降到50% ， 康方占领50%的市场份额 ， 那么康方的预计市场规模也将达到150亿左右 ！ 关键是这个适应症别的PD1都无效 ， 完全没有竞争 ！ 仅仅这个适应症 ， 就足够支撑康方目前的市场价值 ！

4.2 美国及其他发达国家

欧美发达国家结直肠的发病率远远高于中国， 其原因可能是因为欧美国家蔬菜水果食用过少导致 。 CRC相对比肺癌更容易被更早发现 ， 主要是容易出现便秘便血等肠道症状 ， 家庭医生和体检更加普及使得国外的晚期率低于中国 ， 一般而言 ， 海外首诊的晚期率60%左右 ， 其中出现局部转移的大概35% ， 远处转移的大概25% 。 一般而言 ， 这两者都能够显著受益于AK112 。 当然 ， 2期患者大概占比也有25%左右 ， 这部分患者的术后辅助不排除AK112也有疗效 （ 参照PD1的免疫疗法 ， 其在转移性的4期患者有效的 ， 在辅助和新辅一般也有效果 ） ， 我们同样也只计入3期以上的患者 。

美国： CRC 新发病例约 15 万左右 ， 其中晚期率大概60% ， 晚期中MSS占比达到90% ， 渗透率70% ， 每年治疗费用 15 万美元 ， 平均用药时间一年半 ， 那么美国的市场将达到120亿美元以上 。

欧盟和英国： CRC 新发病例约 30万人左右 （ 欧洲大概50万 ， 欧盟人口占60%推算 ） ， 其中晚期率大概60% ， 晚期中MSS占比达到90% ， 渗透率70% ， 每年治疗费用 8万美元 ， 平均用药时间一年半 ， 则市场规模将达到130亿美元左右

其他发达国家： 日本年发病人数达到16万 ， 其他如加拿大 、 澳大利亚 、 韩国 、 新加坡等发达国家预计加起来超过5万 ， 假设 CRC 新发病例约 20 万 （ 估算 ） ， 发病率 、 渗透率和治疗费用假设和欧盟医药 ， 市场规模也可能达到美国的一半左右 。

综合起来， 其潜在市场规模国内将有望达到200亿以上 ， 而欧美也有望达到300亿美元，基本上和现在PD1PDL1在肺癌的市场规模相当 ！也就说 ，康方AK112一旦在MSS结直肠取得革命性突破 ， 那么其市场规模将相当于在目前仅反应NSCLC的基础上增加一倍 ， 相当于再造一个康方 ！

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