双特异性嵌合TCR-T细胞治疗：攻克癌症异质性的下一代免疫疗法

引言

在癌症治疗的革命性突破中，T细胞疗法以其精准击杀肿瘤细胞的特性占据核心地位。从CAR-T到TCR-T，再到双特异性CAR-T，科学家始终在探索更强大的武器。如今，双特异性嵌合T细胞受体（Bi-ChTCR）细胞治疗的出现，正将这一领域推向新高度。

一、TCR-T疗法的独特机制

TCR分子属于免疫球蛋白的一个超家族，由两个共价结合的多态性亚单位组成，每个亚单位都是抗原特异性的，它们至少与四种不同类型的信号转导链有关。为了激活T细胞，TCR和主要组织相容性复合体（MHC）之间必须存在相互作用。

TCRs与pMHC（peptide-MHC）相互作用的强弱决定了未成熟胸腺细胞的命运，对幼稚T细胞的存活至关重要。因此，TCR-T免疫治疗技术通过与MHC特别是Ⅱ类分子的有效相互作用激活宿主的免疫系统，后者被TCR-T细胞和CAR-T细胞特异识别。TCR-T细胞可以识别细胞内的肿瘤特异性抗原，而CAR-T细胞主要识别肿瘤表面的特异性抗原。此外，TCR-T保留了T细胞天然的活化路径，即使低浓度抗原也能触发高效杀伤，且免疫记忆功能更强。这使得TCR-T细胞在肿瘤治疗中更有效。

目前，一些新的技术和工具正在应用于TCR-T，有助于提高TCR-T治疗的疗效和安全性，TCR-T细胞治疗正展现出抗肿瘤治疗的巨大潜力。

二、CAR-T与TCR-T的比较
在A CT疗法中、TCR-T和CAR-T细胞都已被成功地用于实体瘤的临床治疗。

CAR包含肿瘤抗原靶向的单链抗体、跨膜结构域和CD3ζ的胞内激活结构域。通过这种方式，工程化的CAR能够识别特定的肿瘤相关抗原，CAR能够在不经过MHC处理的情况下结合未经处理的肿瘤表面抗原。

第一代CAR-T细胞表现出有限的扩增和相对较短的持久性， “第二代”CAR-T加入了共刺激受体CD28、4-1BB/CD137和OX40。将这些共刺激受体添加到CAR-T细胞的CD3ζ结构域中，从而促进更强大和持久的T细胞反应。第三代CARs同时结合两个共刺激信号（CD28和4-1BB），这比第二代CARs具有更好的扩增和更长的持续性。

相反，TCR是与MHC抗原复合物结合的α/β异二聚体。与TCR相比，CARs识别肿瘤抗原具有某些缺点，如肿瘤外毒性。与CARs相比，TCRs在基于T细胞的治疗中具有一些结构性优势，例如其受体结构中有更多的亚单位（10：1），免疫受体基于酪氨酸的激活基序（ITAMs）更多（10：3），对抗原的依赖性更小（1：100），以及更多的共刺激受体（CD3，CD4，CD28等等）。具有低MHC亲和力范围（104-106M-1）的TCR就可以有效的激活T细胞，相反，CARs需要更高的亲和力范围（106-109M-1）。

因此，CAR介导的细胞毒性依赖于更高密度的细胞表面抗原。此外，T细胞/抗原相互作用在免疫突触（IS）结构中启动，其中TCR呈现具有外周LFA-1粘附的环状区域，而CAR呈现无环状区域的弥散LFA-1分布。因此，TCR-IS比CAR-IS发出的信令速度慢但持续时间长。同时，CAR-T细胞呈现出更快的杀伤功能，并向下一个肿瘤靶点迁移（连环杀伤），这与TCR-T细胞延长信号传导和延长杀伤时间形成鲜明对比。

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三、双靶点CAR-T的疗效和安全性

与单靶点CAR-T细胞治疗相比，双靶点CAR-T细胞治疗的优势在于其能够减少肿瘤细胞的抗原逃逸。单靶点CAR-T细胞治疗的临床研究已经显示超过90%的完全响应（ CR ），在双靶点CAR-T细胞治疗的初始反应方面几乎没有改善的空间。因此，双靶点CAR-T细胞治疗的期望不仅是提高反应的持久性，而且是在使用单靶点CAR-T细胞治疗后复发或难治的患者中重新产生响应。

在少数研究中，双靶点CAR-T细胞疗法似乎已证明DOR和OS优于单靶点CAR-T细胞。例如，接受CD19单靶点CAR-T细胞治疗的患者的OS与接受CD22单靶点CAR-T细胞治疗的患者接近，但比接受CD19/CD22双靶点CAR-T细胞治疗的患者的OS短。在非霍奇金淋巴瘤中，CD19/CD20双靶点CAR-T细胞治疗的PFS和OS的百分比高于CD19单靶点CAR-T细胞。

CD19/CD20或CD19/CD22的双靶点CAR-T的设计策略基于这样的假设，即靶向CD20或CD22将有利于减少CD19的抗原逃逸。已披露的数据表明，靶向CD22或CD20的单靶点CAR-T细胞治疗或双靶向CAR-T细胞治疗可以使CD19逃逸的患者获得CR。特别是，七名先前接受过CD19单靶点CAR-T细胞治疗的患者，其中五名患者在接受双靶点CAR-T细胞治疗后获得CR。因此，临床数据支持CD19/CD20或CD19/CD22双靶向CAR-T细胞治疗用于对CD19-CAR-T细胞治疗耐药的复发患者。

另外，在多发性骨髓瘤中，BCMA-CAR和第二个CAR的组合仍在探索。BCMA/CD19和BCMA/CD38的双靶点CAR-T细胞疗法已进入临床，而BCMA/CS1（ SLAMF7 ）和BCMA/GPRC5D双靶点CAR-T细胞疗法即将进入临床。BCMA/CD19双靶点CAR-T细胞治疗在一小部分患者中显示出令人振奋的疗效，五名患者的ORR为100%，只有一个3级的细胞因子释放综合征（ CRS ）发生，没有神经毒性（ NT ）发生。此外，BCMA/CD38双靶点CAR-T细胞也显示出良好的效果。在使用BCMA/CD38双靶点CAR-T细胞治疗后，8例sCR患者中有5例在中位随访9个月时仍保持sCR，9个月的PFS为75%。

在安全性方面，已有的数据表明，在单靶点CAR-T细胞和双靶点CAR-T细胞治疗之间，1-2级CRS的发生率相似。在可用的已报告的研究中，单靶点CAR-T细胞治疗的九个临床试验中有两个（22.2%）没有报告3-4级CRS，而双靶点CAR-T细胞在八个临床试验中有三个（37.5%）没有报告3-4级CRS。另外，42.9%（3/7）的单靶点CAR-T细胞临床试验未报告3-4级NT，而双靶点CAR-T细胞则有50%（4/8）未报告3-4级NT。

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双特异性嵌合TCR-T

针对传统疗法的短板，科学家们提出的Bi-ChTCR技术，在已有的TCR-T和CAR-T技术上带来了突破和创新：

首先，Bi-ChTCR将两种抗体的靶向域分别融合于TCRα/β链，保留天然CD3复合体共刺激架构；这种设计允许Bi-ChTCR与整个TCR信号复合物结合，并以HLA非依赖性的方式提供对两种抗原的敏感识别。

其次，Bi-ChTCRs成功地重建了天然TCR结构，在抗原识别后形成了经典的免疫突触，并触发了关键信号中间体的TCR样磷酸化。天然TCR的抗原敏感性（10⁴–10⁶ M⁻¹）结合工程化双靶点，使Bi-ChTCR T细胞的抗原敏感性优于表达常规单特异性和双特异性CAR的CAR-T细胞。此外，Bi-ChTCR T细胞保留TCR天然信号传导模块，活化持续时间比CAR-T细胞显著延长。

临床前数据显示，在Nalm-6淋巴瘤模型中，混合CD19+/CD22+、CD19−/CD22+、CD19+/CD22−三种肿瘤细胞后，Bi-ChTCR T细胞较传统双靶CAR-T（如Loop CAR）显示出更高的肿瘤清除率和生存率（P<0.001）；

此外，对于CD19或CD22低表达的肿瘤，Bi-ChTCR仍诱导IL-2分泌（浓度达CAR-T的5倍）并介导有效杀伤，而相同条件下CAR-T细胞几乎无反应。 另一方面，Bi-ChTCR T细胞在无抗原刺激时基底信号活性极低，显著减少T细胞耗竭；而双靶CAR-T因常伴有“持续性信号噪音”，易导致功能性耗损。

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结语

从单靶点突破到双特异性进化，Bi-ChTCR的诞生标志着免疫治疗进入“双引擎驱动”时代。它不仅解决了肿瘤异质性和抗原逃逸的临床痛点，更通过天然TCR信号架构重塑了T细胞活性调控的底层逻辑。随着后续临床试验的推进，这项技术有望为血液肿瘤和实体瘤患者提供更安全、持久且广谱的治疗选择。

参考资料：

1.Bispecific chimeric T cell receptors tackle tumor heterogeneity. Nat Cancer.2025 Mar 31

2. Design of sensitive monospecific and bispecific synthetic chimeric T cell receptors for cancer therapy. Nat Cancer.2025 Mar 17.

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