ACC.25中国之声 | 柳志红教授团队：展望ERA与利奥西呱联合治疗的潜力

背景

近年来，肺动脉高压已成为一个重要的全球性健康问题，研究显示全球约1%的成年人有罹患肺动脉高压的风险，在65岁以上人群中患病风险则高达10%。目前批准用于治疗动脉性肺动脉高压（PAH）的靶向药物主要针对前列环素、内皮素和一氧化氮通路，III期AMBITION研究显示，与单一疗法相比，安立生坦和他达拉非显著减少了初治PAH患者的临床恶化事件。因此，现行指南建议使用内皮素受体拮抗剂（ERA）和5型磷酸二酯酶抑制剂（PDE5i）进行初始联合治疗。然而，接受ERA+PDE5i联合治疗的患者中，有相当一部分未能达到治疗目标。

对于这些患者，将PDE5i替换为可溶性鸟苷酸环化酶激动剂（sGC）利奥西呱已被证明可以改善运动能力、血流动力学状态和风险分层，并减少临床恶化事件。ERA与利奥西呱起始联合治疗以及使用利奥西呱替换PDE5i用于联合治疗的策略正逐渐得到认可，然而，在中国人群中支持ERA+利奥西呱联合治疗的证据仍然不足。

近日，中国医学科学院阜外医院呼吸与肺血管疾病诊治中心主任柳志红教授团队的一项研究“Effects of Combined Riociguat and Endothelin Receptor Antagonist Therapy in Chinese Patients with Pulmonary Arterial Hypertension”入选本次ACC大会Poster，旨在探索中国PAH患者中起始联合ERA和利奥西呱，以及从PDE5i换至利奥西呱的治疗效果。

拍摄于ACC会议现场

官网研究海报

研究方法

本研究纳入了2020年6月至2022年9月期间接受利奥西呱和ERA联合治疗的85名成年PAH患者，其中39名（45.9%）为利奥西呱和ERA起始联合，46名（54.1%）为由PDE5i+ERA换至利奥西呱+ERA治疗。PAH通过右心导管检查（RHC）根据指南最新血流动力学标准确诊。通过比较基线和6-12月随访时WHO功能分类（WHO-FC）、6分钟步行距离（6MWD）、N末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）水平、超声心动图评估以及RHC参数、COMPERA危险分层评估起始ERA联合利奥西呱的疗效。连续数据根据分布情况以均值±标准差或中位数（四分位距）表示。分类数据以频数（百分比）表示。特征比较使用双尾t检验或Wilcoxon秩和检验进行连续变量的分析，分类变量则使用Pearson卡方检验或Fisher精确检验。

研究结果

研究结果表明，在中位随访10（6-12）个月后，ERA+利奥西呱初始联合治疗带来了显著的临床改善。总共73名（85.9%）患者接受了随访，其中34名为起始联合，39名为换药后联合，NT-proBNP水平从基线的727.1 pg/mL降至随访时的261 pg/mL，降幅为64.1%（P=0.002）。WHO功能分类为III或IV级的患者比例从基线的50.7%降至随访时的31.5%。在开始利奥西呱和ERA治疗后，6MWD从平均416米增加至442米（P=0.015）。超声心动图参数TAPSE和右心室-肺动脉耦合参数TAPSE/PASP显著增加，分别从15.72±2.99 mm增加至17.85±4.23 mm（P<0.001），以及从0.18±0.07 mm/mmHg增加至0.22±0.08 mm/mmHg（P<0.001）。在基线时，根据COMPERA 2.0风险评分，45.2%的患者被归类为高风险或中高风险，而在随访时这一比例降至28.8%（P=0.040）。

图1. 基线和随访中患者TAPSE及无创右心室-肺动脉耦合参数（TAPSE/PASP）的变化

图2. 基线和随访中患者COMPERA 2.0危险分层的变化

（A）总人群；（B）ERA+利奥西呱起始联合；（C）ERA+利奥西呱换药联合

图3. 在n=11的亚组中基线和随访中血流动力学的变化

（A）平均肺动脉压；（B）肺血管阻力；（C）混合静脉血氧饱和度；（D）心脏指数

一些研究评估了利奥西呱与ERA联合使用在PAH患者中的疗效。RESPITE研究指出，61名对PDE5i治疗反应不足的患者在接受利奥西呱治疗后，运动能力和血流动力学有所改善。类似地，REPLACE研究观察到，与继续接受PDE5i治疗的患者相比，转为使用利奥西呱治疗的患者在6MWD、WHO-FC、NT-proBNP水平和临床恶化事件发生率方面均有显著改善。利奥西呱的疗效可归因于其独特的作用机制。尽管利奥西呱和PDE5i都作用于NO-sGC-cAMP通路，但利奥西呱能够直接激活可溶性鸟苷酸环化酶（sGC），而不依赖于一氧化氮（NO）。这使得利奥西呱在NO-sGC-cGMP轴受损的患者中可能比依赖NO-sGC-cGMP通路的PDE5i更具疗效。根据RESPITE和REPLACE研究的结果，最近的Delphi共识推荐，对于在当前治疗下未见显著改善的中等风险患者，可以考虑将PDE5i转换为sGC激动剂。最新的欧洲心脏病学会（ESC）/欧洲呼吸学会（ERS）指南也认可了这种转换治疗在PAH管理中的潜在治疗益处。

目前，支持PAH患者中使用ERA+利奥西呱初始联合治疗的证据主要来源于小规模的临床试验。Sulica等人进行了一项回顾性评估，研究了15名新诊断为中高风险PAH的患者，结果显示其运动能力（6MWD：增加32米，P < 0.05）、血流动力学（肺血管阻力[PVR]：减少3.6 Wood单位，P < 0.001；心脏指数：增加0.7 L/min/m²，P < 0.001）和WHO功能分类在ERA+利奥西呱初始联合治疗后中位随访12个月后均有显著改善。同样，UPFRONT研究前瞻性评估了20名新诊断为PAH的患者，并使用利奥西呱与安立生坦的初始联合治疗，结果显示在研究期间PVR减少了5.8 Wood单位（P < 0.001），但在这项研究中，有6名患者因不耐受而停用利奥西呱，8名患者停用安立生坦。本研究和此前研究的初步结果一致，表明利奥西呱与ERA的联合治疗可能是PAH患者的一个有前景的治疗方案。此外，本研究纳入了TAPSE/PASP和COMPERA四分层等新指标对该方案的疗效进行了进一步探索。

结 论

ERA+利奥西呱联合治疗可能是PAH管理中的一个有前景的策略，未来还需大规模随机对照研究来确认这一发现。

研究者简介

柳志红 教授

• 医学博士，主任医师，二级教授，博士研究生导师，中国医学科学院阜外医院心内科呼吸与肺血管疾病诊治中心主任

• 美国心脏病学会专科会员（FACC），国家心血管病专家委员会委员兼右心与肺血管病专业委员会常务副主任委员，国家心血管病中心肺动脉高压专科联盟理事长，国家心血管系统疾病医疗质量控制中心肺动脉高压质控工作组组长，中华医学会心血管病学分会肺血管病学组副组长，国家卫健委心血管药物临床研究重点实验室学委会委员，国家心血管病临床医学研究中心PI，中国老年医学会睡眠科学分会副主任委员兼心肺学组组长，中国医师协会睡眠医学专委会常委兼心血管学组组长，中国女医师协会心脏与血管专业委员会副主任委员，北京市医学奖励基金会心肺循环专业委员会主任委员等

• 先后承担国家、省部级等有关肺动脉高压、肺栓塞、睡眠呼吸障碍相关课题20余项，主持、参加国内外多中心临床试验16项。发表论文370余篇（以第一或通讯作者发表SCI共计92篇），作为通讯/共同作者发表的著作被24部国际指南/共识/声明等指导性文件引用，个人H-指数27

研究者简介

段安琪

• 博士研究生，现就读于北京协和医学院、中国医学科学院阜外医院

• 参与撰写《中国肺动脉高压临床诊治路径》，研究方向：肺动脉高压、睡眠呼吸暂停

参考文献：

1. Humbert M, Kovacs G, Hoeper MM, et al. 2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Respir J 2023; 61 2022/08/27. DOI: 10.1183/13993003.00879-2022.

2. Hoeper MM, Simonneau G, Corris PA, et al. RESPITE: switching to riociguat in pulmonary arterial hypertension patients with inadequate response to phosphodiesterase-5 inhibitors. Eur Respir J 2017; 50 2017/09/11. DOI: 10.1183/13993003.02425-2016.

3. Hoeper MM, Al-Hiti H, Benza RL, et al. Switching to riociguat versus maintenance therapy with phosphodiesterase-5 inhibitors in patients with pulmonary arterial hypertension (REPLACE): a multicentre, open-label, randomised controlled trial. Lancet Respir Med 2021; 9: 573-584. 2021/03/28. DOI: 10.1016/s2213-2600(20)30532-4.

4. Sulica R, Sangli S, Chakravarti A, et al. Clinical and hemodynamic benefit of macitentan and riociguat upfront combination in patients with pulmonary arterial hypertension. Pulm Circ 2019; 9: 2045894019826944. 2019/01/15. DOI: 10.1177/2045894019826944.

5. Weatherald J, Thakrar MV, Varughese RA, et al. Upfront riociguat and ambrisentan combination therapy for newly diagnosed pulmonary arterial hypertension: A prospective open-label trial. J Heart Lung Transplant 2022; 41: 563-567. 2022/01/30. DOI: 10.1016/j.healun.2022.01.002.

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