2025 ELCC丨王慧娟教授：TROP-2治疗迎转机，QCS-NMR为NSCLC靶向个体化精准治疗添新翼！

前言

2025年欧洲肺癌大会（ELCC）于当地时间3月26-29日在法国巴黎召开。作为肺癌领域备受瞩目的国际学术盛会之一，ELCC汇聚了全球肺癌诊疗的最新研究进展和成果。抗体偶联药物（ADC）兼具抗体药物的肿瘤靶向性与传统小分子细胞毒性药物的强大杀伤效应，已成为肺癌治疗的新兴力量。人滋养层细胞表面抗原2（TROP-2）作为一种与非小细胞肺癌（NSCLC）预后密切相关的靶点，成为近年来的研究热点。其中，靶向TROP-2的新型ADC Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）在NSCLC治疗中的获益凸显[1]。在此次ELCC大会上，Dato-DXd多项关键研究成果再次闪耀国际，其不仅在NSCLC治疗领域展现出显著疗效，更在相关生物标志物的探索上再次取得了可喜进展。基于此，医脉通特邀河南省肿瘤医院王慧娟教授针对Dato-DXd在NSCLC领域的关键进展进行梳理，旨在为广大读者呈现最前沿的科研动态与临床价值。

创新驱动TROP-2 ADC精准靶向，循证照亮TROP-2治疗破局新希望

TROP-2蛋白是一种由TACSTD2基因编码的细胞表面Ⅰ型跨膜糖蛋白，充当钙离子信号转导器，参与肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭相关的MAPK和PI3K/AKT途径[2]。其在肿瘤细胞中的内吞作用相较于正常组织更为显著，这使得肿瘤细胞表面过表达的TROP-2蛋白成为ADC药物优先结合的理想靶点[3]。与正常组织相比，TROP-2蛋白在64%肺腺癌和75%鳞癌中高表达，与患者生存期缩短和不良预后相关，成为NSCLC治疗的重要潜在靶点[4]。

Dato-DXd是首个在NSCLC领域取得全球III期临床试验阳性结果的Trop-2 ADC药物。其具有第三代ADC的结构优势，包括高活性载荷、稳定的特异性四肽可裂解连接子，以及经过优化的药物抗体比值(DAR)值。区别于酸敏感型连接子，Dato-DXd采用特异性酶促机制连接子，避免未结合药物在循环及非瘤组织中提前释放，21天血浆共浴载荷释放率仍低于6%，显著降低血液学毒性[2，5]。其搭载的有效载荷DXd抗肿瘤活性卓越，效果为SN-38载荷的10倍[6]。此外，Dato-DXd所采用的MAAP-9001a人源化IgG1抗体相对较高的解离常数（KD）值（27 nmol/L），提高了治疗窗口并降低了不良反应[7]。另外，Dato-DXd将DAR优化为4，平衡了药物的疗效和毒性，以最大化治疗窗口[2]。

TROPION-Lung01是一项全球性、多中心、开放标签III期随机对照研究，旨在评估Dato-DXd对比多西他赛用于经治、伴或不伴有可靶向基因组变异（AGAs）的IIIB-IV期NSCLC的疗效和安全性，是ADC肺癌后线治疗领域首个获得阳性结果的 III 期研究[8]。基于TROPION-Lung01和TROPION-Lung05两项研究展现的高抗肿瘤活性和良好的安全性[8-10]，Dato-DXd已获美国食品药品监督管理局（FDA）突破性治疗认定及优先审评，用于治疗既往接受过EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和铂类化疗治疗的局部晚期或转移性、EGFR突变NSCLC患者，或有望成解决该领域难题的新选择。

QCS-NMR疗效预测填补临床未尽之需，指导Dato-DXd个体化治疗更优获益

众所周知，肿瘤异质性会限制ADC药物的临床应用，而生物标志物的评估则是应对这一挑战的关键策略。生物标志物对ADC药物的应用至关重要，因其能够精准识别目标患者群体，反映肿瘤状态及预测疗效等，进而指导个体化治疗决策。关于TROP2 ADC生物标志物的探索，Dato-DXd最早采用免疫组织化学（IHC）检测TROP2表达，并测定TROP2表达的IHC评分及其与疗效的相关性。2024年ASCO大会上研究者公布的ICARUS-LUNG01探索性分析发现，TROP2组织化学评分（H-score）＜100、100-200、≥200患者的中位PFS分别为2.0个月、6.1个月、3.5个月[11]。数据提示Dato-DXd的疗效和TROP2表达的IHC评分之间并非简单的线性关系。

Dato-DXd作为一种靶向TROP-2的新型ADC，具有高度的血浆稳定性，杀伤肿瘤的作用需依赖靶抗原（TROP2）的内化作用将药物递送至溶酶体释放毒性载荷，仅当TROP2-ADC复合体真正内化至细胞内，并在溶酶体中完成有效裂解释放药物时，才能精准杀伤肿瘤细胞。研究人员推测，若能更精准地对细胞膜和细胞质中TROP2表达进行定量评估，或许有助于预测Dato - DXd在NSCLC患者中的治疗效果。考虑到传统免疫组化（IHC）评分无法精确量化TROP-2在细胞膜上的表达和内化能力，可能影响了疗效预测准确性，鉴于此，亟需一种能够实现该精准评估的技术，而定量连续评分（QCS）技术便应运而生。

2024 WCLC TROPION-Lung01研究的报告结果显示[12]，TROP-2 QCS 量化膜比率（NMR）阳性被证实为一种有效的疗效预测因子，其可有效预测TROP-2 ADC Dato-DXd用于NSCLC的疗效及潜在获益。在该研究分析中，研究者利用NSCLC患者组织样本的数字化TROP-2 IHC染色全切片图像（WSI）建立QCS模型，这是一种新型、完全监督的深度学习算法，通过病理学家的注释进行训练，以识别WSI上每个肿瘤细胞的肿瘤区域和细胞区室（膜和细胞质）。通过QCS模型精确量化TROP-2在肿瘤细胞膜中相对于细胞区室的表达，即NMR，从而反映TROP-2在肿瘤细胞中的内化效率及分布特征（在≥75%肿瘤细胞中TROP2 NMR≤0.56定义为TROP2 QCS-NMR阳性；在＜75%的肿瘤细胞中TROP2 NMR≤0.56定义为TROP2 QCS-NMR阴性）。

图 QCS定量检测TROP2 NMR

研究发现TROP-2 QCS-NMR阳性患者在接受Dato-DXd治疗后表现出更高的ORR（32.7% vs 16.9%）和更长mPFS（6.9 vs 2.9个月），且治疗与生物标志物状态之间存在交互效应（P = 0.0063）。Dato-DXd治疗的安全性在TROP-2 QCS-NMR阳性与阴性患者间相似[12]。

图 TROPION-Lung01研究TROP2 QCS-NMR状态下的疗效数据

TROP-2 QCS-NMR展示了AI驱动下预测ADC药物疗效的潜力。相比于传统的病理专家肉眼判读方法，QCS模型优势在于能够克服传统IHC评分的局限性，对于蛋白表达特征的评估更客观全面，提供更精确、定量的评估方法，有助于更准确地识别目标患者群体。因此，TROP-2 QCS-NMR显示出作为Dato-DXd预测生物标志物的潜力，为未来指导NSCLC患者个体化治疗提供了重要依据。同时，该研究亦提示了TROP-2靶点当中，更加精准的筛选人群非常必要，以进一步提升患者的临床获益[12]。

立足本土再添新证，TROP-2 QCS-NMR助力Dato-DXd个体化治疗新突破

TROPION-PanTumor02 是一项Ⅰ/Ⅱ期、多中心、开放标签、多队列研究，旨在评估 Dato-DXd 在中国晚期/转移性NSCLC等实体瘤中的疗效、安全性、药代动力学与免疫原性。2024 ASCO大会报告显示，Dato-DXd在该研究经治NSCLC中国队列中表现优异，总体ORR高达45.0%。其中，非鳞癌患者ORR为56.5%，EGFR突变患者ORR达75.0%。中位缓解持续时间（DOR）为8.3个月，中位PFS达7.4个月（非鳞癌9.6个月），且安全性良好[13]。

近期ELCC大会上，吴一龙教授报告了TROPION-PanTumor02中TROP-2 QCS-NMR状态与ORR和PFS的相关性。在该研究的NSCLC队列中，共纳入40例患者，均接受了Dato-DXd 治疗。临床主要分析数据的截止日期设定为 2023年10月9日。最终，经TROP2 QCS-NMR检测质量控制流程评估，38 例患者的肿瘤图像符合标准，构成生物标志物可评估人群。生物标志物可评估人群的人口统计学特征及基线特征，与总体入组人群基本一致 （详见下表）。

表 TROPION-PanTumor02研究患者基线特征

研究采用QCS对NSCLC患者组织样本的数字化TROP-2 IHC染色WSI进行分析，在所有生物标志物可评估患者中评估TROP2 QCS-NMR 状态与临床结果的关联。

TROPION-PanTumor02 NSCLC队列中共有40例患者接受Dato-DXd治疗，其中共有38例NSCLC患者的样本可用于QCS评估（非鳞状21例，鳞状17例）。在38例样本中，52.6%（20/38；非鳞状16/21，鳞状4/17）的肿瘤样本被鉴定为TROP-2 QCS-NMR阳性。与TROP-2 QCS-NMR阴性肿瘤相比，TROP-2 QCS-NMR阳性组ORR更高[55.0% vs 27.8%]，且中位 PFS更长[9.6个月 vs 5.7个月]。安全性方面，无论TROP2 QCS-NMR状态如何，总体不良反应相似，并且两组均未报告间质性肺疾病（ILD）。

表 TROPION-PanTumor02研究TROP2 QCS-NMR状态下的ORR

图 TROPION-PanTumor02研究TROP2 QCS-NMR状态下的PFS

综上所述，在此项探索性分析中，接受Dato-DXd治疗的TROP2 QCS-NMR阳性中国患者，其ORR更优，且PFS亦更长。尽管该分析所纳入的患者样本量有限，但这一独立队列的研究结果与TROPION-Lung01研究中报告的TROP2 QCS-NMR阳性数据呈现出高度一致性，进一步证实了TROP2 QCS-NMR作为Dato-DXd在晚期或转移性NSCLC治疗中的预测性生物标志物的潜在价值[14]。

基于前期研究数据，正在进行的大型 III期AVANZAR研究将评估Dato-DXd联合免疫一线治疗晚期NSCLC的疗效和安全性，并会进一步探索TROP2 QCS-NMR对疗效的预测价值，期待能够早日公布研究结果，为患者提供更多治疗选择。

图AVANZAR研究设计详情

小结

总体而言，NSCLC治疗领域，ADC药物尤其是靶向TROP-2的Dato-DXd展现出了较为显著的疗效。其凭借独特的结构优势，在NSCLC治疗中取得了一定突破，为相关治疗带来了新的希望。在疗效预测方面，TROP-2 QCS-NMR作为一种新型生物标志物，从技术层面上克服了IHC评分的局限性，有助于预测Dato - DXd在NSCLC中的疗效及潜在获益情况。立足本土的研究进一步证实，TROP-2 QCS-NMR阳性患者接受Dato - DXd治疗后，在ORR和PFS方面可获得更优获益，这一结果与全球研究结果具有一致性。可见，QCS - NMR为预测Dato - DXd将有助于更精准地指导治疗决策。期待QCS技术在探索中更加完善与成熟，早日广泛应用于临床，为NSCLC患者带来更大的获益。

专家简介

王慧娟 教授

• 肿瘤学博士 主任医师 教授

• 河南省肿瘤医院 呼吸内科二病区主任

• 中国临床肿瘤学会(CSCO) 理事

• 中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫治疗专家委员会常委

• 中国临床肿瘤学会(CSCO)患者教育专家委员会常委

• 中初保肺癌康复公益基金管理委员会主任委员

• 中初保胸部肿瘤精准治疗专业委员会副主委

• 中国抗癌协会肿瘤整体评估专业委员会常委

• 中国抗癌协会肺癌专委会委员

• 国家临床医学研究中心中国呼吸肿瘤协作组青年委员会副主委

• 中国医药教育协会疑难肿瘤专业委员会常委

• 河南省抗癌协会青年理事会常务理事

• 河南省抗癌协会肺癌专业委员会青年委员会主任委员

• 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员

• 中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会委员

• 中国抗癌协会国际医学交流专业委员会委员

参考文献：（向上滑动阅览）

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编辑：Shirley

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