上海
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease,AD）是一种以淀粉样蛋白（Aβ）沉积、Tau蛋白异常磷酸化及神经炎症为主要特征的神经退行性疾病。现有治疗策略主要聚焦于Aβ斑的清除，而针对神经炎症的干预手段仍然有限。研究表明，双链RNA依赖性蛋白激酶R（Protein Kinase R,PKR）在AD患者及AD小鼠模型中异常激活，并与神经炎症和神经元损伤密切相关。然而，传统PKR小分子抑制剂因特异性差、毒副作用高而难以临床应用。团队前期研究发现，具有分子内短双链结构的的环形RNA适配体（short double-stranded region-containing circular RNAs,ds-cRNA）能够与PKR结合并抑制其异常激活，说明其可能作为新型RNA疗法用于AD的治疗。
2025年3月31日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心陈玲玲研究员团队在Nature Biotechnology期刊在线发表了题为Circular RNA aptamers targeting neuroinflammationameliorate Alzheimer’s disease phenotypes in mouse models的研究论文，揭示了PKR在AD发生与进展中被异常激活的分子病理特征，并开发了利用环形RNA适配体抑制PKR的异常激活缓解AD症状的新方法，为治疗AD提供了新的思路。
研究团队首先在AD小鼠模型（5xFAD小鼠）中检测到PKR及其磷酸化激活水平随着疾病进展和神经炎症水平的升高而增加。同时，PKR敲除的AD小鼠表现出神经炎症水平减轻、空间学习和记忆能力的显著增强，证明了PKR作为AD治疗靶点的可行性。随后，研究人员比较了PKR小分子抑制剂C16和ds-cRNA在AD小鼠中抑制PKR激活的效果。结果显示，C16尽管具有一定的PKR抑制作用，但其严重的副作用导致小鼠死亡，而ds-cRNA在确保在体安全性的同时有效降低了神经炎症水平并减少了Aβ斑沉积。研究人员进一步利用腺相关病毒（AAV）在5xFAD和PS19两种小鼠模型中进行全脑ds-cRNA递送。在ds-cRNA表达一个月后，相较于对照组，小鼠表征AD病理表型的神经炎症显著减轻，Aβ斑沉积和Tau蛋白磷酸化水平降低，神经元损失减少，空间学习和记忆能力得到改善。值得注意的是，单次ds-cRNA递送的治疗效果可持续至少6个月，并且无论是在AD早期还是晚期阶段递送ds-cRNA，小鼠的神经炎症均被有效抑制。
图1. AAV递送的ds-cRNA在5xFAD小鼠海马组织中减少Aβ斑沉积，保护神经元。
此外，研究人员发现，磷酸化PKR主要分布于神经元和小胶质细胞。针对这两种细胞类型的ds-cRNA递送均可有效抑制PKR的过度激活，减少神经炎症反应和Aβ斑沉积，从而改善AD病理表型。转录组测序分析显示，ds-cRNA递送不仅降低了小胶质细胞中神经炎症相关因子的表达，还逆转了突触功能相关基因的异常表达，进一步验证了其在AD治疗中的潜在应用价值。
综上所述，该研究阐明了PKR异常激活是AD病理中的关键分子特征，并验证了ds-cRNA靶向抑制PKR异常激活可有效缓解神经炎症并改善疾病表型，为治疗AD提供了基于RNA疗法的新策略。
中国科学院分子细胞科学卓越创新中心冯昕博士和姜博文博士为该论文的共同第一作者，陈玲玲研究员为该论文的通讯作者。该工作得到了复旦大学生物医学研究院杨力研究员的大力支持。
https://www.nature.com/articles/s41587-025-02624-w
制版人： 十一
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