代谢调节！浙江大学发文：结直肠癌单药治疗或联合治疗新策略

【导读】结直肠癌（CRC）是癌症死亡的主要原因，而糖尿病是公认的CRC的危险因素。

3月24日，浙江大学研究人员在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，本研究中，研究人员发现在多种小鼠肿瘤模型中，TZP在体外显著抑制结肠癌细胞的增殖，促进凋亡，并在体内诱导持久的肿瘤消退。由于葡萄糖代谢对结肠癌的进展具有重要的调控作用，空间代谢组学结果显示TZP处理的小鼠结肠癌区域的葡萄糖代谢物显著减少。在伴有HIF-1α介导的PFKFB3-PFK-1抑制的患者来源的异种移植（PDX）小鼠模型中，TZP还可延迟肿瘤的发展。因此，本研究提供了强有力的证据表明，阻断糖酵解的TZP除了可用于治疗2型糖尿病外，还具有作为结直肠癌单药治疗或与其他抗癌疗法联合治疗的临床前研究的潜力。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202411980

研究背景

01

2型糖尿病（T2DM）是包括结直肠癌（CRC）在内的许多癌症的重要危险因素。一项荟萃分析研究提示，T2DM是结肠癌的独立危险因素。它可能会使患CRC的风险增加27%。2型糖尿病和CRC有共同的危险因素，如年龄、肥胖、吸烟和饮酒。然而，它们之间确切的生物学联系还有待确定。目前提出的机制包括葡萄糖和胰岛素水平升高、脂肪因子、趋化因子以及免疫功能改变。考虑到两种疾病的共同危险因素以及2型糖尿病患者的结直肠癌风险增加，探索常规2型糖尿病疗法作为预防结直肠癌的途径是合理和有意义的。

TZP是一种新型的GIP和GLP-1受体双激动剂（GIP/GLP-1RA），用于治疗T2DM。在临床前研究中，TZP显示出血糖控制和体重的稳健改善，且未增加低血糖风险。据报道，GLP-1受体激动剂具有协同抗肿瘤特性。利拉鲁肽与多西他赛联用可降低LNCaP前列腺癌细胞的活力，与二甲双胍联用对胰腺癌细胞具有协同抗肿瘤作用。最近的一项荟萃分析提示，TZP可能不会增加T2DM患者的癌症风险。TZP在糖尿病患者中作为抗糖尿病药物是否对癌症治疗有益还有待确定。

TZP在结肠癌中促进HIF - 1α泛素化和降解以中断糖酵解

02

免疫组织化学结果表明，TZP可降低体内结直肠癌组织中HIF-1α、PFKFB3和PFK-1的表达。免疫荧光结果显示，与对照组相比，TZP能有效阻断HIF-1α入核。蛋白免疫印迹结果显示，TZP可抑制cocl2诱导的HIF-1α表达上调及其泛素化。伤口愈合和管形成实验也证实了TZP通过影响HIF-1α的稳定性来调节CRC的功能。同时，TZP抑制PFKFB3和PFK-1的酶活性，这种作用被HIF-1α的稳定所抵消。研究结果还表明抑制三个关键分子的表达或转录显著抑制CRC细胞的迁移和增殖。这些结果证明TZP通过抑制PFKFB3和PFK-1来抑制HIF-1α的降解，从而减少糖酵解，从而发挥其抗CRC的作用。

ZP促进HIF - 1α泛素化和降解，从而抑制PFKFB3-PFK-1介导的糖酵解

结论

03

本研究证实GLP-1R和GIPR在结直肠癌组织中存在共表达，且TZP治疗同时激活了两种受体，提示其作用可能涉及两种受体信号通路的协调调节。虽然TZP作为首个GLP-1R/GIPR双激动剂已被FDA批准用于治疗糖尿病，但其抗肿瘤机制以及受体活化与下游分子的具体关系仍需进一步探索。这些发现为TZP在结直肠癌治疗中的潜在临床应用提供了理论基础，凸显了代谢调节在结直肠癌治疗中的重要性。

参考资料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202411980

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