中药单体9分+: 人参皂苷Ro通过促进早期糖尿病视网膜病变Epac1/AMPK介导的线粒体保护而预防内皮损伤

【写在前面】：本期推荐的是由中国医学科学院北京协和医学院药用植物开发研究所、中国医学科学院糖尿病研究中心、中草药生物活性物质与资源利用教育部重点实验室等研究团队合作近期发表于Pharmacological Research(IF9.1）的一篇文章，揭示人参皂苷Ro通过促进Epac1/AMPK介导的早期糖尿病视网膜病变线粒体保护来预防内皮损伤。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Ginsenoside Ro prevents endothelial injury via promoting Epac1/AMPK- mediated mitochondria protection in early diabetic retinopathy

糖尿病视网膜病变（DR）是微血管病变的一种致盲并发症。一线治疗药物都集中在晚期DR，有几种副作用，无法满足临床需求。植物来源的人参皂苷Ro（Ro）具有多种有效的抗炎、免疫调节和心血管保护作用，但其微血管保护作用很少被研究。本研究旨在探讨Ro对DR早期视网膜微血管内皮细胞的保护作用及其机制。我们证明Ro通过调节AGEs损伤内皮细胞的线粒体氧化应激和自噬来发挥内皮细胞保护作用。此外，Ro通过改善STZ诱导的糖尿病小鼠的视网膜厚度和病理变化来缓解DR的进展。从机制上讲，Ro促进Epac1介导的AMPK信号传导的激活。相反，Ro的保护作用在体外被Epac1抑制剂或体内Epac1敲除。我们的研究结果揭示了Ro在治疗DR中的重要作用，并表明靶向Epac1可能是预防和治疗DR的一种有前景的方法。

图文摘要

【前言】

糖尿病视网膜病变（DR）是糖尿病的主要和常见的微血管并发症，也是劳动年龄人群失明的主要原因。尽管周细胞损失和视网膜神经病变发生在DR早期，但视网膜内皮细胞损伤被认为是DR早期的关键事件。内皮损伤允许致病因素进入，这先于DR的其他事件。因此，内皮细胞保护是早期DR治疗的潜在治疗靶点。然而，迄今为止，血管内皮的治疗只集中在晚期DR。美国食品药品监督管理局批准的用于治疗晚期DR的抗血管内皮生长因子（VEGF）药物抑制血管新生和血管通透性，从而减少因血管渗漏引起的渗漏。然而，抗VEGF药物需要玻璃体内注射才能发挥其功能，这会带来副作用，如出血、高眼压和肾毒性，并降低患者的依从性。随着全球糖尿病发病率的增加，迫切需要开发新的治疗药物来改善内皮损伤，从而控制早期DR。

近年来，环磷酸腺苷（Epac）直接激活的交换蛋白引起了广泛关注。cAMP激活的Epac1也参与改善DR。一项最新研究表明，Epac1是雷公藤红素改善线粒体功能障碍的靶点。此外，Epac1还可以通过诱导周细胞线粒体分裂、ROS产生和凋亡来促进DR。因此，Epac1可能是DR治疗的治疗靶点。众所周知，腺苷5'-单磷酸（AMP）激活蛋白激酶（AMPK）是一种维持细胞能量状态的传感器。体内AMP的增加或ATP的减少会激活AMPK。任何干扰ATP合成和破坏能量平衡的代谢活动都会激活AMPK。AMPK、自噬和自溶体之间的复杂反馈机制在过去几年中引起了人们的极大兴趣。几项研究表明，线粒体功能可以通过AMPK途径介导来改善DR。然而，Epac1和AMPK在DR中的研究很少，作为高血糖环境中诱导的视网膜微血管内皮功能障碍的潜在治疗靶点，值得进一步关注。

Ro是从人参中分离得到的一种齐墩烷型五环三萜皂苷。先前的研究表明，Ro具有抗炎作用、调节糖脂代谢和抗癌作用。口服Ro具有良好的抗血管生成和抗血管通透性作用。然而，其对DR的保护作用及其潜在作用机制尚不清楚。在这项研究中，我们证明Ro通过调节Epac1/AMPK介导的线粒体损伤来预防DR中的内皮细胞损伤。

【结果部分】

1.Ro减轻AGEs刺激的hRMECs内皮损伤。

2.Ro减少了hRMEC的线粒体损伤，改善了线粒体功能障碍。

3.Ro通过调节线粒体稳态改善AGEs诱导的hRMECs损伤。

4.Ro改善STZ诱导的糖尿病小鼠糖尿病视网膜病变。

5.Ro抑制糖尿病小鼠血清中粘附分子、炎症因子和氧化应激的水平。

6.Ro通过EPAC1/AMPK信号通路保护hRMEC免受AGEs诱导的损伤。

7.SHTB通过cAMP-PKA通路改善MEF细胞中的脂质积累。

8.Ro调节Epac1/AMPK信号通路改善糖尿病小鼠DR。

9.视网膜特异性Epac1缺失逆转Ro的治疗效果。

【结论与讨论】

在我们目前的研究中，我们发现Ro可以通过调节线粒体自噬来缓解STZ诱导的DR小鼠模型中的视网膜微血管病变和AGEs诱导的内皮损伤。从机制上讲，我们发现Ro通过激活Epac1/AMPK信号发挥了预防作用。总之，我们认为Ro是治疗早期DR的潜在药物。应该指出的是，我们的研究有一定的局限性。首先，我们在动物实验中只选择了一剂Ro，这并不能反映Ro对DR的剂量依赖性作用。其次，Ro已被证明是一种有效的视网膜保护剂，但仅在AGEs诱导的微血管内皮细胞和STZ诱导的2型糖尿病小鼠模型中得到了验证，这并不完全代表糖尿病视网膜并发症的复杂机制。第三，我们主要证实了Ro对Epac1/AMPK信号通路的调节作用，但我们仍需要进一步研究它们的上游和下游靶点是否发生了变化。

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