ACC.25重磅丨两项司美格鲁肽研究结果发布，口服制剂心血管获益同样显著！

导读:

当地时间3月29日，第74届美国心脏病学会科学年会（ACC.25）在美国芝加哥拉开帷幕。会议首日，两项司美格鲁肽重磅研究结果发布，为心血管、代谢疾病及外周动脉疾病（PAD）等领域带来了新希望。

【亮点速递】

➤SOUL随机试验显示，与安慰剂相比，司美格鲁肽口服制剂可显著降低合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和/或慢性肾脏疾病（CKD）的心血管死亡、心脏病发作或卒中风险14%。

➤STRIDE试验显示，合并2型糖尿病的症状性PAD患者进行司美格鲁肽治疗可显著改善最大步行距离。

SOUL试验：司美格鲁肽口服制剂的心血管获益情况与注射制剂相似

司美格鲁肽是一种胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1）激动剂，口服司美格鲁肽则主要由司美格鲁肽和一种吸收增强剂配置而成，可有效降低糖化血红蛋白（HbA1c），体重和心血管疾病风险因素。

图1 口服司美格鲁肽

现有研究已证实口服司美格鲁肽在心血管疾病高危的2型糖尿病患者中的心血管安全性，但其在合并ASCVD和/或CKD的2型糖尿病患者中的疗效如何仍未可知。来自德克萨斯大学达拉斯西南医学中心的Darren K. McGuire博士在LBCT III专场发布的SOUL试验对此进行了探究。

ღ研究方法

本研究为一项双盲、随机、安慰剂对照、事件驱动的优效性试验。研究计划纳入≥50岁、罹患2型糖尿病且HbA1c位于6.5%~10.0%之间、已确诊ASCVD和/CKD的患者。患者在进行标准治疗的基础上，被随机分配接受司美格鲁肽或安慰剂治疗，每日一次，口服，最大剂量为14 mg。

图2 研究设计

图3 研究设计

研究的主要终点为3P主要不良心血管事件（MACE），包括心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中组成的复合事件终点。确证性次要终点为5P主要肾脏疾病不良事件，包括心血管死亡、肾脏相关死亡、eGFR持续降低≥50%、eGFR持续<15 ml/min/1.73 m²和慢性肾病替代治疗。

ღ研究结果

研究最终纳入来自33个国家和地区444个研究中心的9650例患者，司美格鲁肽组和安慰剂组各4825例。患者的平均年龄为66.1±7.6岁，女性占28.9%。大多数患者有心血管疾病史（冠心病70.7%、心衰23.1%、脑血管疾病21.2%、外周动脉疾病15.7%），42.4%的患者合并CKD。

中位随访49.5个月显示，12%的司美格鲁肽组患者发生了主要结局事件（31例/百人年），13.8%的安慰剂组患者发生了主要结局事件（3.7例/百人年），MACE风险显著降低了14%（HR=0.86；95%CI：0.77-0.96，P=0.006）。

图4 研究的主要结局

值得注意的是，口服司美格鲁肽对主要结局的影响在预先指定的敏感性分析中一致；在大多数预先指定的亚组分析中也一致，包括根据年龄、性别、体重指数（BMI）、心血管或肾脏疾病史、eGFR及基线用药情况定义的亚组。

MACE的每个组成部分也均有助于司美格鲁肽组风险的降低：①6.2%的司美格鲁肽和6.6%的安慰剂组患者死于心血管死亡（HR=0.93； 95%CI：0.80-1.09）；②4.0%的司美格鲁肽和5.2%的安慰剂组患者死于非致死性心肌梗死（HR=0.74；95%CI：0.61-0.89）；③3.0%的司美格鲁肽和3.3%的安慰剂组患者死于非致死性卒中（HR=0.88；95%CI：0.70-1.11）。

对于确证性次要终点结局，司美格鲁肽组（8.4%，2.1例/百人年）与安慰剂组（9.0%，2.3例/百人年）的发生率并无显著差异（HR=0.91；95%CI：0.80~1.05；P=0.19）。

图5 确证性次要终点

此外，司美格鲁肽组和安慰剂组的不良事件发生率分别为47.9%和50.3%（P=0.02）。最常见的严重不良事件为心脏疾病（司美格鲁肽组 vs安慰剂组：17.8% vs 19.8%）、感染或侵染（15.0% vs 16.5%），以及胃肠道疾病（5.0% vs 4.4%）。

ღ研究结论

与安慰剂相比，口服司美格鲁肽可显著降低合并ASCVD和/或CKD的2型糖尿病患者的主要不良心血管事件的风险显著，且不增加严重不良事件风险。

ღ研究者说

目前，司美格鲁肽注射和口服制剂均已获得美国食品和药物管理局（FDA）批准，但口服制剂对心血管结局的影响尚未被评估。本研究首次探究了口服GLP-1激动剂对心血管的益处，研究显示与安慰剂相比，口服司美格鲁肽可显著降低主要终点事件14%。研究者表示，主要复合事件终点的降低主要由非致命性心肌梗死风险的降低（26%）驱动，非致死性卒中和心血管死亡风险也分别降低了12%和7%。

此外，研究者还发现，此前在司美格鲁肽注射剂中观察到的心血管获益在口服制剂中同样存在，对于无法或不愿进行注射治疗的患者，应用口服制剂同样可以获得心血管获益。对于研究中报告的恶心、腹泻、便秘和胀气等胃肠道问题，在大多数情况下是可控的，很少导致患者停药。另外，研究中近一半患者服用了钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂（可能罹患更严重疾病），且无论是否服用SGLT-2抑制剂，患者的预后并无显著差异，提示这两种药物合用的安全性，且可能具有互补的心血管降低作用。

STRIDE试验：司美格鲁肽可显著改善合并2型糖尿病的PAD患者的步行距离

PAD是一种严重的动脉粥样硬化性血管疾病，主要累及下肢。据估计，全球有超过2.3亿人受其影响。然而，现有治疗方法通常无法改善PAD患者的运动能力和生活质量。STRIDE3b期试验首次探究了司美格鲁肽能否改善合并2型糖尿病的PAD患者的运动能力、症状、生活质量及治疗结局。来自科罗拉多大学医学院的Marc Bonaca博士在LBCT I 专场报告了该研究的结果。

ღ研究方法

STRIDE试验是一项双盲、随机、安慰剂对照3b期试验，涵盖了北美、亚洲和欧洲20个国家和地区的112个中心，计划纳入≥18岁、罹患2型糖尿病和PAD的患者。患者需伴有间歇性跛行（Fontaine分期IIa期，可步行＞200m），且踝肱指数（ABI）≤0.90，或趾肱指数（TBI）≤0.70 。通过交互式网络响应系统，患者被以1:1比例随机分配至司美格鲁肽组或安慰剂组（每周一次、1.0 mg/次，皮下注射），为期52周。

图6 研究设计

研究的主要终点为在52周时在恒载跑步机（CLT）上测得的最大步行距离较基线的变化情况。次要终点包括生活质量和心脏代谢评估。

ღ研究结果

2020年10月1日至2024年7月12日，研究筛查了1363例患者，并最终纳入792例患者，随机分配至司美格鲁肽组（396例）或安慰剂组（392例）。75%的患者为男性，中位年龄为68岁。在纳入患者中，14%来自北美，29%来自亚洲，57%来自欧洲。

在第52周时，司美格鲁肽组患者的最大步行距离改善情况明显高于安慰剂组（1.21[IQR 0.95-1.55] vs 1.08[0.86-1.36]；估计治疗比1.13[95%CI 1.06-1.21]；p=0.0004）。从绝对值来看，司美格鲁肽组较安慰剂组患者的最大步行距离改善中位数为26.4m（95%CI：11.8~40.9），平均改善39.9m（95%CI：13.9~66.0）。

图7 主要结局

在第52周时，司美格鲁肽组患者的VascuQol-6评分（17.0 vs 16.0）和无痛步行距离（中位绝对改善差异13.8m，平均绝对改善差异29.8m）改善情况均显著优于安慰剂组。司美格鲁肽组患者因症状恶化死亡，或需要进行药物治疗或手术疏通腿部栓塞的风险也降低了54%。

值得注意的是，在停止治疗5周后（57周），司美格鲁肽组的最大步行距离改善程度仍高于安慰剂组。司美格鲁肽相较于安慰剂的治疗效果在各预设亚组患者中一致。

在探索性事后分析中，司美格鲁肽组和安慰剂组分别有4%和8%的患者报告了挽救性治疗或全因死亡的复合事件（HR=0.46； 95%CI：0.24-0.85）。

在安全性方面，司美格鲁肽组的5例（1%）患者发生了6起严重不良事件，安慰剂组的6例（2%）患者发生了9起严重不良事件，其中，胃肠道不良事件为最常见的严重不良反应。没有患者发生与治疗相关的死亡事件。

ღ研究者说

PAD影响全球近2.3亿人，若不及时治疗可导致行走困难和血液循环不畅，进而导致伤口难以愈合甚至截肢。然而，目前指南推荐的可缓解间歇性跛行等症状的西洛他唑（Cilostazol），在心衰患者中禁忌，且初改善症状外几乎无其他益处，还可导致副作用风险增加，因此目前可用于改善PAD患者功能的治疗选择有限。

本研究为首个评估GLP-1激动剂治疗PAD的随机对照试验。研究显示，在合并症状性PAD的2型糖尿病患者中，司美格鲁肽组患者的步行距离中位改善26m，平均改善40m，提示具有显著统计学意义的提升13%。除此之外，司美格鲁肽还可改善患者的症状、生活质量、ABI，且安全性良好。总体而言，这些数据支持将司美格鲁肽作为一种治疗方法，用于PAD合并2型糖尿病患者的治疗。

尽管如此，本研究仍存在一定的局限性，如仅招募2型糖尿病患者等。未来仍需进行进一步研究以阐明司美格鲁肽的获益机制，并评估其在无2型糖尿病的PAD患者中的疗效和安全性。

信源：ACC 官网

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