度伐利尤单抗新适应症获批，为可切除NSCLC患者带来新选择

免疫疗法已经成为晚期NSCLC一线治疗的基石之一，这类药物是否也能够为早期患者带来获益？ PACIFIC试验首次观察到免疫疗法对早期NSCLC的益处，对于不可手术切除的Ⅲ期NSCLC患者，同步放化疗后给予度伐利尤单抗可以改善无进展生存期和总生存期。另外，CheckMate 816试验证实，与单纯新辅助化疗相比，新辅助纳武利尤单抗联合化疗治疗改善了无事件生存期。

AEGEAN研究结果先后在2023AACR年会、《NEJM》公布，度伐利尤单抗围手术期疗法（新辅助度伐利尤单抗联合基于铂类的化疗，随后手术切除，术后接受度伐利尤单抗单抗辅助治疗）可显著提升患者的无事件生存期和病理学完全缓解率。基于AEGEAN研究，2025年3月5日，国家药监局（NMPA）批准度伐利尤单抗 (Imfinzi，阿斯利康) 联合含铂化疗作为新辅助治疗，术后度伐利尤单抗单药作为辅助治疗，用于无已知表皮生长因子受体(EGFR)突变或间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排的可切除(肿瘤≥4cm和/或淋巴结阳性)非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。

研究方法

AEGEAN（NCT03800134）：是一项随机、双盲、安慰剂对照III试验，旨在评估新辅助度伐利尤单抗+化疗序贯手术治疗，及后续辅助度伐利尤单抗治疗可切除NSCLC患者的疗效和安全性。研究纳入未经治疗的ⅡA-ⅢB（N2）期可切除NSCLC患者，1：1随机接受术前度伐利尤单抗1500mg或安慰剂+含铂化疗（Q3W 4周期），后续度伐利尤单抗 1500mg或安慰剂（Q4W，最多12周期）。分层因素包括疾病分期（Ⅱ期 vs Ⅲ期）、PD-L1表达水平（＜1% vs ≥1%，Ventana SP263检测）。

疗效分析时，改良意向治疗人群（mITT）排除具有EGFR/ALK异常的患者。主要终点是中心实验室评估的pCR，BICR评估的EFS；次要终点包括主要病理缓解（MPR），BICR评估的无病生存期（DFS）和OS。

研究设计

研究结果

2019年1月2日~2022年4月19日，802例患者接受治疗（实验组400例，对照组402例），其中740例为mITT人群（注：mITT是指排除存在EGFR或ALK突变的ITT人群）。mITT人群的基线特征基本均衡。研究纳入70%以上患者的肺癌处于Ⅲ期，约一半患者为N2期。具有鳞状和非鳞状组织学特征的患者比例大致相同。33.4%患者的肿瘤PD-L1＜1%，73.5%患者新辅助治疗中使用卡铂。

基线特征

治疗情况

截止2022年11月10日，在首次计划的EFS中期分析中，实际EFS成熟度31.9%，中位随访时间为11.7个月。每组约有85%的患者已完成4个周期的含铂化疗，每组约81%的患者已接受手术（曾尝试根治性手术，不论手术是否完成），每组约77%的患者完成手术（研究者认为已完全性切除）。两组分别有18.6%和18.7%的患者提前停止辅助治疗，最常见原因是疾病进展。在接受过辅助治疗的安全性分析集患者中，两组分别有21例患者（7.9%）和15例患者（5.9%）推迟了第一周期度伐利尤单抗或安慰剂治疗。

1）EFS：实验组和对照组的EFS分别为NR vs 25.9个月（HR 0.68; 95%CI 0.53-0.88; P=0.0039）。此外，各亚组EFS结果也均显示出试验组的治疗获益趋势。值得注意的是，不论基线PD-L1表达水平如何，均能观察到EFS获益。新辅助不同铂类（顺铂/卡铂）化疗并不影响EFS获益。

2）pCR：实验组和对照组的pCR率分别为17.2%和4.3%，差异为13.0%（P＜0.001）；3）MPR：实验组和对照组的MPR率分别为33.3%和12.3%，差异为21.0%（P＜0.001）。而且各亚组pCR均获益。

3）安全性方面，试验组与对照组所有AE的发生率相近，与治疗相关的AE发生率分别为86.8%和80.7%，3级-4级AE的发生率分别占32.4%和32.9%，5级分别为1.7%和0.5%。

小 结

1.2023AACR会议首次公布了AEGEAN研究结果，随后正式发表于《NEJM》，度伐利尤单抗围术期治疗可以显著延长EFS、pCR。

2.AEGEAN、KEYNOTE-671、CheckMate 77T和Neotorch试验在实验人群和设计方面有一些差异，但总体而言，这些结果均表明围术期免疫治疗对可手术切除的II期或III期NSCLC是有益的。

横向对比几项随机研究（R：手术）

3.3期ADAURA试验结果（确立了EGFR敏感突变术后辅助靶向治疗的标准）在AEGEAN入组患者期间发表，结合ADAURA以及外部试验的新数据提示，携带EGFR和ALK改变的患者对免疫疗法的应答有限，因此AEGEAN试验方案做出修正，这些患者后续不再纳入试验，也不纳入mITT人群的疗效分析。

参考资料

Heymach JV, Harpole D, Mitsudomi T, et al. Perioperative Durvalumab for Resectable Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2023 Nov 2;389(18):1672-1684. doi: 10.1056/NEJMoa2304875.

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