Nat Commun丨岳剑波团队揭示内体运输如何调控脂滴降解

脂滴传统上被认为是细胞储存能量的细胞器，而脂滴的降解主要通过脂解或与溶酶体、自噬体等降解性囊泡的相互作用。这些过程在维持细胞脂质稳态中发挥关键作用。然而，脂滴与内体的相互作用及其动态变化仍然缺乏深入研究。

近日，昆山杜克大学岳剑波教授团队在Nature Communications上发表了题为

Endosomal trafficking participates in lipid droplet catabolism to maintain lipid homeostasis

为了研究脂滴-内体互作的分子机制，研究团队筛选并合成了荧光团标记的三嗪化合物 AP1-coumarin（AP1-C），并证明其可以特异性标记活细胞中所有阶段的脂滴。意外的是，研究发现AP1-C不仅是脂滴探针，同时也是一种内体运输抑制剂。它能够阻断早期内体向晚期内体的转变，导致Rab5-Rab7双阳性中间内体的大量积累，从而影响脂滴降解。

通过AP1-C标记活细胞，研究团队观察到脂滴不仅与内体接触，部分脂滴甚至被内体吞噬。这提示脂滴可能并不仅仅依赖溶酶体或自噬体降解，而是可以通过内体进入溶酶体，形成新的降解通路。

进一步研究发现，调控内体运输的关键蛋白 Rab5 和 Rab7 对脂滴降解至关重要：抑制 Rab5、Rab7 或 CCZ1，或使用溶酶体抑制剂（如 Baf-A1 和 AP1-C），会导致脂滴异常积累，并显著增加细胞内三酰甘油水平。过表达 Rab7 的构成型活性突变体（CA-Rab7），促进内体运输，则加速了脂滴降解，进一步验证了内体运输是脂滴降解的重要途径。

该研究的发现挑战了脂滴仅通过脂解或溶酶体/自噬体降解的传统认知，提出了内体运输在脂滴降解中的重要作用。这一发现不仅拓展了我们对细胞脂质代谢的理解，还可能与多种人类疾病密切相关，包括：代谢性疾病（如肥胖、糖尿病）：脂滴异常积累可能是这些疾病的重要驱动因素，调控内体运输有望成为新的干预策略。神经退行性疾病（如阿尔茨海默症）：神经细胞的脂质代谢失衡被认为是疾病发展的关键因素，本研究提供了新的视角。癌症：肿瘤细胞通常重塑其代谢途径以适应恶劣环境，调控脂滴降解可能影响肿瘤的生存和进展。

该研究为脂滴代谢提供了新视角，揭示了细胞器互作的新机制，也为相关疾病的研究和治疗提供了重要启示。

该研究由昆山杜克大学岳剑波教授领衔，并由岳剑波团队的彭望博士主导，研究助理马静雨、博士后林乃馨博士和邢金超博士均参与了该研究。此外，香港城市大学的陈姝博士、朱光宇教授、陈居明教授和张亮教授，南方科技大学的魏文捷博士，中国科学院广州生物医药与健康研究院的郭文静博士和李合英博士，以及康奈尔大学的Andy Yen教授等也对该研究做出了重要贡献。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-57038-8

制版人： 十一

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