上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
mRNA 疫苗在预防 SARS-CoV-2 方面的迅速成功，引发了人们对其用于癌症免疫治疗的兴趣。虽然许多癌症起源于黏膜组织，但目前的 mRNA 癌症疫苗主要在非黏膜部位接种（肌肉注射或静脉给药）。
2025年3月24日，清华大学、昌平实验室林欣教授团队在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊发表了题为：Intranasal prime-boost RNA vaccination elicits potent T cell response for lung cancer therapy 的研究论文。
该研究利用脂质纳米颗粒（LNP）包裹的环状 RNA（circRNA）来诱导局部黏膜免疫反应，从而开发了全球首个鼻内给药的 circRNA 癌症疫苗，在肺癌小鼠实验中，该疫苗诱导了强大的强大的抗肿瘤 T 细胞反应，精准清除肺部肿瘤，同时减轻了通常与静脉注射 mRNA 疫苗相关的全身不良反应。此外，可以调节 CAR-T 细胞反应，以增强对表达特定肿瘤相关抗原的肿瘤细胞的治疗效果。
总的来说，鼻内 RNA 疫苗策略代表了一种针对黏膜恶性肿瘤开发 RNA 疫苗的新型且有前景的方法。
传统疫苗的困境：为何肺癌需要新策略？
现有癌症疫苗多采用肌肉注射或静脉给药，容易引发全身炎症反应，且难以精准靶向肺部肿瘤。研究团队独辟蹊径，选择鼻腔黏膜作为突破口——这里是呼吸道的第一道防线，90% 的肺癌起源于支气管黏膜，在此处直接激活免疫堪称“精准制导”。
黑科技疫苗：circRNA + 智能脂质体的完美组合
研究团队打造了三大核心科技：
1、超级稳定的 circRNA：相比传统线性 mRNA，环状结构的 RNA 在 37℃ 下稳定性提升 3 倍，从而大幅延长抗原表达时间。
2、肺部靶向脂质体：添加阳离子脂质 DOTAP 的纳米颗粒，像装有 GPS 的快递车，穿透鼻腔黏膜后精准富集于肺部。
3、双重抗原呈递系统：疫苗既能激活树突状细胞启动 T 细胞，又能被肺泡巨噬细胞二次激活，形成免疫“记忆风暴”。
效果惊喜：肿瘤缩小80%，生存期翻倍
在肺癌转移小鼠模型中：
预防模式：接种 2 剂疫苗后，30 天后再注射肿瘤细胞，70% 小鼠长期无瘤生存；
治疗模式：已发生肺转移的小鼠经 3 次鼻内免疫，肿瘤负荷降低 83%，中位生存期从 18 天延长至 35 天，几乎翻倍；
安全性优势：血清炎症因子水平仅为静脉注射组的 1/5，完全避免了“细胞因子风暴”。
研究团队通过单细胞测序发现，疫苗接种后，cDC1 树突细胞作为捕获疫苗表达的抗原，启动杀伤性 T 细胞；肺泡巨噬细胞持续增强 T 细胞活性；记忆 T 细胞占比达 42%，较对照组提升 3 倍。此外，该疫苗还与 CAR-T 细胞协同增效，使 CAR-T 细胞扩增 15 倍，穿透肿瘤能力提升 200%。
临床应用前景：即将开启人体试验
该技术已申请国际专利，且具有三大优势：
1、给药简单：无需专业注射，像滴鼻剂一样方便；
2、广谱潜力：通过编码不同肿瘤抗原，可拓展至其他黏膜癌（例如胃癌、膀胱癌）；
3、联合用药：与 PD-1 抑制剂、CAR-T 细胞疗法等联用，在动物模型中展现“1+1>2”的协同治疗效应
研究团队透露，已于 2024 年启动了人体临床试验，招募晚期非小细胞肺癌患者参与。这项突破不仅为肺癌治疗打开了新天地，更标志着黏膜免疫治疗时代的来临。未来，癌症疫苗或许真能像流感疫苗一样便捷接种，让我们拭目以待！
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s42255-025-01252-7
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