上海
撰文 | 一只鱼
某些环境毒素和化疗药物会损伤核酸，目前的研究主要集中在针对DNA的多种损伤修复机制，但是这些化合物诱导的核酸损伤绝大多数发生在RNA中，与已被深入研究的DNA修复机制相比，RNA损伤的功能性后果，或受损RNA在细胞中的处理方式，大部分仍不清楚。
近日，来自美国华盛顿大学的Nima Mosammaparast研究团队在MolecularCell上发表题为YTHDC1 cooperates with the THO complex to prevent RNA-damage-induced DNA breaks的文章，发现YTHDC1与THO复合物（THOC）共同调节烷基化损伤反应。除了与N6-甲基腺苷（m6A）结合外，YTHDC1还与化学诱导的N1-甲基腺苷（m1A）结合。在没有YTHDC1的情况下，细胞对烷基化损伤的敏感性增加，并出现更多的DNA断裂，而这些表型可以通过表达RNA特异性去烷基化酶来挽救。这些由RNA损伤诱导的DNA断裂（RDIBs）依赖于R-loop的形成，并通过XPG核酸酶转化为DNA断裂。并且在YTHDC1或THOC缺失的情况下，核内RNA m1A甲基转移酶足以诱导DNA断裂。
最丰富的RNA甲基化标记之一是N6-甲基腺苷（m6A），含有YTH结构域的蛋白质是已知的m6A阅读器，通过识别含有m6A的RNA来促进各种效应功能。YTHDC1是唯一一个仅在细胞核中发挥功能的成员，激活信号共整合复合物（ASCC）在细胞核内的碱基损伤反应中扮演重要角色，RNA烷基化是招募ALKBH3-ASCC复合物至核斑点的初始信号，在用烷基化剂甲基甲磺酸酯（MMS）处理后，他们发现YTHDC1的缺失显著增加了ASCC2位点的形成，并且缺失YTHDC1会使得细胞对于MMS敏感。然后他们通过免疫沉淀YTHDC1并结合质谱分析（IP-MS）鉴定了其互作蛋白，鉴定到THOC，并且缺失THOC的两个成员THOC1或THOC2也会在烷基化损伤下导致ASCC2位点增多，同时缺失YTHDC1和THOC2并未进一步增加ASCC2位点，表明它们可能位于同一条通路。因此，YTHDC1和THOC调控烷基化损伤响应。
除了m6A之外，YTH结构域还可以结合m1A，他们通过RIP-MS发现YTHDC1可以在烷基化处理条件下结合含有m1A的RNA。接下来他们发现在烷基化损伤后，YTHDC1缺失的细胞积累了更多的DNA双链断裂（DSBs），并且表达NLS-BsV-AlkB RNA去甲基化酶可以挽救这一表型，因此，在YTHDC1缺失的情况下，甲基化的RNA似乎是诱导DSBs的原因，他们将这种现象称为RDIBs（RNA损伤诱导的双链断裂），YTHDC1可以保护细胞免受RDIBs损伤。接下来他们发现YTHDC1可以抑制RNA损伤诱导的R-loop形成。接下来，他们在表达野生型和催化失活（D210N）RNaseH1的YTHDC1敲除细胞中检测了DSBs和细胞存活率，发现RNaseH1显著挽救了DNA DSBs，并以依赖RNaseH1催化活性的方式部分挽救了由YTHDC1缺失引起的烷基化超敏反应。因此，YTHDC1在烷基化损伤条件下抑制R-loop的积累，从而影响DNA DSBs的形成和烷基化损伤敏感性。那么这些烷基化诱导的R-loop如何导致DSBs呢？R-loop可能会被参与转录偶联的核苷酸切除修复（TC-NER）的因子处理，从而产生DNA DSBs，XPG核酸酶是TC-NER因子之一，在YTHDC1缺失的细胞中敲除XPG可以挽救DNA DSBs的形成。最后他们发现通过表达m1甲基转移酶TRMT6/61A诱导m1A产生就足以在YTHDC1缺失细胞或THOC缺失细胞中诱导DNA断裂。
YTHDC1与THOC共同阻止RNA损伤诱导的DNA断裂
总的来说，这项研究揭示了RNA损伤如何影响基因组稳定性，促进了人们对于RNA损伤的理解。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2025.02.003
制版人： 十一
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