上海
精准破局
基因功能验证
在基因检测报告中，“VUS（意义未明的变异）”就像一扇未解锁的门——我们知道它可能通向疾病，也可能静默的坦途。基因功能验证正是打开这扇门的钥匙，通过实验手段明确变异是否致病。
VUS为何让专家头疼？
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临床困境
绝大部分的基因检测报告含VUS，多数情况下医生无法判断是“无害路人”还是“致病真凶”。
患者需求
例如乳腺癌患者发现 BRCA1的VUS，可能面临是否切除乳腺的艰难抉择。
技术限制
数据库不足、种族差异加剧判断难度。
基因功能验证的“四大杀器”
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生物信息学预测：
Splice AI：预测是否存在剪接异常。
AlphaMissense：基于AlphaFold的突变致病概率预测，准确率超90%。
体外实验：
基因表达量检测：提取细胞中RNA，经逆转录对表达量进行检测。
基因过表达/敲低：将变异基因导入细胞，观察功能变化（如癌细胞增殖是否加速）。
报告基因检测：用荧光标记检测变异对基因调控的影响（如启动子活性）。
动物模型：
通过模式动物来模拟人类疾病（常见的有斑马鱼、小鼠等），从而验证基因功能。
类器官：
用患者iPS细胞培育3D器官，直接测试变异对器官功能的影响。
实际案例
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背景：一位肾脏疾病患儿检出CD40LG 复合杂合。其中CD40LG c.289-3T>G为临床意义未明。
验证步骤：
1. 生物信息学：Splice AI预测CD40LG c.289-3T>G 会影响剪接导致提前终止。
2. 体外实验:对患者的外周血进行了RNA提取;通过 RT-PCR对特异性片段进行了电泳和测序分析，经过测序比对确认患者该基因的突变会导致异常剪接，使 CD40LG mRNA存在片段缺失，进而导致移码和提前终止，影响基因功能。
时间：两周
结论：VUS升级为“致病性”，指导家族筛查与精准干预。
基因功能验证是转化医学的核心战场。对患者而言，它意味着更精准的诊断；对科学而言，它是通往“基因密码本”终极解读的必经之路。基地团队在功能验证方面一直走在国内前沿。以“技术-数据-临床”三位一体的创新体系，搭建了覆盖全流程的基因功能验证平台。
医学遗传临床基地介绍
上海市儿童医院作为国内遗传病研究的先行者，在上世纪80年代初就建立了遗传咨询门诊，上海市儿童医院上海医学遗传研究所首任所长曾溢滔院士，是中国遗传病基因诊断的主要奠基者和开拓者之一。2022年，在曾溢滔院士亲自带领下，上海市儿童医院医学遗传临床基地正式挂牌，基地以遗传门诊、遗传咨询及医学检测为临床主体，从病因、诊治和防控等方面提供优质的一体化医学遗传服务，为遗传病和出生缺陷患者和家庭提供专业支持。基地成立以来，遗传门诊接诊患儿遍布全国，罕见病数据库病例达千余种，完成数十例基因新发突变的功能验证，建立起10余名全国首批出生缺陷防控咨询师在内的遗传病诊治专业团队。此外，正在建设中的遗传病临床研究及遗传病研究型病房项目，将有效推动儿童遗传疾病的精准诊疗的发展。
撰文编辑：谢艳萍、蔡勤
审核：黄文彦/医学遗传临床基地副主任
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