Nature重磅！药科大和山大合作发现新型抗真菌药物，全新作用机制

全球真菌感染的严峻形势和耐药性问题正日益引起医学界的关注。真菌感染广泛存在于免疫功能低下的患者中，包括癌症患者、器官移植接受者和艾滋病患者等，常导致严重的侵袭性真菌病（IFIs）。据统计，每年因真菌感染而导致的死亡人数已接近 150 万，且随着耐药菌株的不断出现，这一数字仍在持续增长。

目前临床上可用的抗真菌药物主要包括多烯类、唑类、棘白菌素类和氟胞嘧啶类等。其中，多烯类药物 Amphotericin B（AmB）因其广谱抗真菌活性被广泛用于严重感染的救治。AmB 通过结合真菌细胞膜中的麦角固醇形成孔道，导致细胞内容物泄漏，从而杀死真菌。然而，随着耐药性问题的加剧和严重的肾毒性，其临床应用受到限制。此外，现有药物的作用靶点相对单一，对某些罕见真菌和多重耐药菌的疗效有限，进一步加剧了临床治疗的困境。因此，开发具有全新作用机制的新型抗真菌药物成为迫在眉睫的任务。

在此背景下，中国药科大学多靶标天然药物全国重点实验室王宗强教授团队联合山东大学药学院尚卓教授团队，取得了突破性进展。他们从微生物基因组中挖掘潜在的生物活性化合物。王宗强和尚卓团队正是借助这一策略，从超过 30 万株细菌的基因组中筛选出了一种由链霉菌（Streptomyces netropsis）产生的全新天然产物——Mandimycin。这种化合物以其独特的糖基修饰结构和广谱抗真菌活性，成为新一代抗真菌药物的有力候选。该研究成果以“A Polyene Macrolide Targeting Phospholipids in the Fungal Cell Membrane”为题发表在国际顶尖学术期刊 Nature 上。

研究团队首先利用计算机筛选，从超过 30 万个细菌的基因组中识别出潜在的生物合成基因簇。他们聚焦于多烯大环内酯类化合物的基因簇，最终在链霉菌 Streptomyces netropsis 中发现了 Mandimycin 的相关基因。通过基因组挖掘和合成生物学手段，团队成功重建了 Mandimycin 的生物合成途径，并在实验室中实现了有效生产。

在筛选过程中，研究人员通过生物信息学分析，基于糖基化修饰的特征锁定了 Mandimycin。与传统的多烯类药物相比，Mandimycin 独特的三糖基修饰结构为其带来了广谱的抗真菌活性。在后续的实验验证中，它表现出了对包括耐药菌株在内的多种致病真菌的显著抑制作用，显示出极高的临床应用潜力。

在进一步研究中，团队探讨了 Mandimycin 的作用机制。与经典的多烯大环内酯类药物 AmB 不同，Mandimycin 并不通过结合麦角固醇发挥作用。相反，研究人员通过紫外—可见光谱法和等温滴定量热法等技术，证实 Mandimycin 能够与真菌细胞膜中存在的各种类型的磷脂结合，形成类似于“磷脂海绵”的复合物。这一作用导致膜结构的破坏和细胞内容物泄漏，从而杀死真菌。这一创新机制不仅有效绕过了真菌的耐药性，还显著降低了对人体细胞的毒性。进一步的实验数据显示，即便在对AmB产生耐药性的真菌株中，Mandimycin 依然保持了出色的抗真菌活性。

为了进一步评估 Mandimycin 的临床潜力，研究团队在小鼠模型中进行了体内疗效和安全性测试。结果显示，Mandimycin 在多种真菌感染模型中展现出了显著的治疗效果，尤其在白念珠菌和曲霉菌感染模型中，其生存率和组织真菌负荷的改善均显著优于对照组。此外，与传统抗真菌药物相比，Mandimycin 表现出较低的肾毒性和良好的生物相容性。在最高有效剂量下，小鼠的肾功能和肝功能指标均保持在正常范围内，进一步验证了其在临床应用中的安全性。

研究人员还通过药代动力学分析发现，Mandimycin 具有较长的半衰期和优异的组织穿透性，为其在严重真菌感染中的应用提供了重要支持。这些实验结果共同表明，Mandimycin 有望成为未来抗真菌药物领域的重要新成员。

Mandimycin 的发现不仅为耐药性真菌感染的治疗提供了新的解决方案，还揭示了一种全新的抗真菌作用机制。通过靶向真菌细胞膜中的磷脂而非麦角固醇，它规避了传统抗真菌药物的耐药性问题，同时降低了毒副作用。

这一研究成果也为天然产物的基因组挖掘提供了成功范例。随着基因组数据的不断积累和生物信息学技术的进步，未来可能会有更多具有临床价值的新型药物被发现。研究团队表示，下一步计划在更大规模的动物实验中进一步验证 Mandimycin 的疗效和安全性，同时推进临床前研究和药物申报工作。随着研究的不断深入，Mandimycin 有望成为治疗侵袭性真菌感染的新一代广谱抗真菌药物，为全球抗感染领域带来新的希望。

1.Deng, Q., Li, Y., He, W. et al. A polyene macrolide targeting phospholipids in the fungal cell membrane. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-08678-9

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