上海
TGFβ1是肿瘤微环境中的关键抑制性因子，可抑制CD4+ T细胞、CD8+ T细胞及NK细胞的效应功能。然而，TGFβ1也能够通过促进CD8+ T细胞重编程为组织驻留记忆T细胞 （Trm细胞） ，增强其续存和定植能力。这表明TGFβ信号具备高度的亚群依赖性，即可作为抑制性因子，也能通过特定途径重塑T细胞功能。
近日，来自中国科学院广州生物医药与健康研究院等机构在Cell Reports Medicine发表题为CD4+ anti-TGFβ CAR T cells and CD8+ conventional CAR T cells exhibit synergistic antitumor effects的研究论文。该研究证实CD4+靶向TGFβ的CAR-T细胞（T28zT2 T细胞）与CD8+靶向GPC3或MSLN的CAR-T细胞联合应用具有协同抗肿瘤效应，为实体瘤免疫治疗提供了全新策略，并同步启动针对肝癌和胰腺癌等实体瘤的相关临床研究（NCT03198052） 。
研究团队研发了一款新型靶向TGFβ的CAR-T细胞 （T28zT2 T细胞） ，通过中和TGFβ信号逆转肿瘤微环境中的免疫抑制，并展现出显著的抗肿瘤潜力。研究发现，CD4+ T28zT2细胞在TGFβ1刺激下可在血液和肿瘤中长期存活，并分泌Granzyme B和IFN-γ直接杀伤肿瘤；而CD8+ T28zT2 T细胞则未显示同等抗肿瘤效应。进一步分析表明，肿瘤浸润的CD4+ T28zT2细胞高表达TCF-1、IL7R和CXCR3，呈现记忆样T细胞特征，同时上调NKG2D并降低PD-1/LAG3等耗竭标志物，显著增强其抗肿瘤活性。此外，CD4+ T28zT2细胞能够重塑肿瘤微环境，协同增强靶向GPC3或MSLN的CD8+ CAR-T细胞的抗肿瘤能力，呈现倍增效应。
机制研究揭示，CD4+ T28zT2细胞通过阻断TGFβ1诱导的线粒体分裂和膜电位抑制维持效应功能，同时通过CXCR3高表达促进肿瘤浸润，NKG2D的上调则精准递送杀伤因子以避免全身毒性。基于这一突破，团队已启动相关临床研究 （NCT03198052） ，旨在评估“CD4+靶向TGFβ CAR-T联合CD8+靶向MLSN或GPC3 CAR-T”治疗恶性实体肿瘤的安全性和有效性。该疗法有望突破目前实体瘤CAR-T细胞疗法响应率低、复发率高的瓶颈，推动CAR-T细胞疗法在实体瘤领域的临床转化。
图：CD4+靶向TGFβ CAR-T细胞具备杀伤癌细胞和协同抗癌双重作用
中国科学院广州生物医药与健康研究院的李鹏研究员为该论文的唯一通讯作者，中国科学院香港创新研究院再生医学与健康创新中心的郑迪威博士、中国科学院广州生物医药与健康研究院的秦乐博士为共同第一作者。
原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S266637912500093X
制版人：十一
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