JACS：非活化烯烃与CO的选择性氨基烷氧羰基化反应

导读

近日，德国莱布尼兹催化研究所Matthias Beller课题组报道了一种在Lewis酸添加剂存在下，铜催化的非活化烯烃、CO和烷基胺前体的1,2-氨基烷氧羰基化反应，合成了一系列具有价值的β-氨基酸衍生物。同时，该策略具有高度的化学和区域选择性、良好的官能团耐受性以及广泛的底物范围等特点。机理研究表明，Lewis酸添加剂是实现亲核氨基（aminyl）自由基与富电子烯烃进行高效极性反转加成的关键，这代表了氨基自由基的一种优雅的活化策略。文章链接DOI：10.1021/jacs.4c13723

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

在底物中同时引入两个或多个官能团不仅可以节省时间和步骤，而且也是快速构建复杂分子的有效工具。在这方面，烯烃的1,2-氨基双官能团化反应极具吸引力。Os-催化烯烃的氨基羟基化反应是一个经典的例子，可直接合成1,2-氨基醇。除了传统的有机金属催化过程外，在过去十年中，烯烃通过氮中心自由基（NCRs）进行氨基双官能团化已成为合成官能团化胺的有效策略，如碳胺化、氧胺化、氨基氟化和二胺化反应。在大多数情况下，亲电性酰胺基（amidyl）自由基可与富电子的烯烃进行有效的自由基加成反应，而亲核性亚胺（iminyl）自由基可与缺电子的烯烃进行加成反应。因此，大多数烯烃的1,2-氨基双官能团化都是基于上述这两种自由基反应。对于更具合成意义的分子间反应，目前的解决方案是通过质子化将氨基自由基转化为更亲电的氨基自由基阳离子（aminium radical cation），然后与烯烃进行更简单的自由基加成反应（Figure 1a）。利用这一策略，化学家们开发了多种烯烃的氢胺化、氨基氟化和氨基杂芳基化反应等。然而，到目前为止，亲核氨基自由基与非活化烯烃的直接极性反转加成反应，尚未有相关的研究报道。同时，β-氨基酸衍生物也广泛存在于各类药物和生物活性分子等中（Figure 1b）。在过去的几十年里，化学家们开发了几种构建β-氨基酸衍生物的催化方法，但常需使用预官能团化底物，从而导致操作繁琐。近日，德国莱布尼兹催化研究所Matthias Beller课题组报道了一种铜催化非活化烯烃、CO和烷基胺前体的1,2-氨基烷氧羰基化反应，合成了一系列具有价值的β-氨基酸衍生物（Figure 1c）。欢迎下载化学加APP到手机桌面，合成化学产业资源聚合服务平台。

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首先，作者以1-辛烯1a与O-苯甲羟肟酸2a（烷基胺前体）作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选（Table 1）。当以CO（60 bar）作为羰基源，Cu(OTf)2（15 mol %）作为催化剂，4,4′-二甲氧基-2,2′-联吡啶（15 mol %）作为配体，AgBF4（1.2 equiv）作为Lewis酸，甲醇（8.0 equiv）作为烷基源，在DCE溶剂中60 oC反应，可以79%的收率得到β-氨基酯产物3a。

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在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Figure 2）。首先，各种不同链长度的脂肪族末端烯烃，均可顺利反应，获得相应的产物3a-3s，收率为36-71%。同时，环戊烯和环己烯等内烯烃衍生物，也是合适的底物，获得相应的产物3t-3v，收率为51-60%，dr为4.2:1->20:1。然而，直链内烯烃如trans-2-辛烯，获得了区域和非对映异构体的混合物。其次，哌啶衍生物、吗啉衍生物、七元/五元环胺、不同官能团取代的哌嗪衍生物与二乙胺，均为合适的胺化试剂，获得相应的β-氨基酯产物3c、3w-3z和3aa-3ff，收率为35-65%。由贝波坦中间体衍生的胺前体，也适用于该反应，可以24%的收率得到相应的β-氨基酯产物3gg。一级胺前体，仅以14%的收率得到相应的产物3hh。然而，硫代吗啉前体，未能有效的反应。此外，多种一级醇，也能够顺利进行反应，获得相应的产物3ii-3ll，收率为51-64%。对于二级醇底物，由于空间位阻，导致收率较低，如3mm。同时，三氟乙醇也是合适的亲核试剂，可以56%的收率得到产物3nn。

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紧接着，作者对反应的实用性进行了研究（Figure 3）。研究结果表明，该策略可用于一些天然产物与药物分子的后期衍生化，如薄荷醇、香茅醇和胆固醇等天然产物衍生的烯烃以及布洛芬、伊索克酸和奥沙普秦等药物分子，获得相应的β-氨基酯产物3oo-3vv，收率为43-61%。

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此外，作者还对反应机理进行了进一步的研究（Figure 4）。首先，在TEMPO存在下进行的控制实验中，仅在AgBF4存在下才能检测到相应的自由基加合物4，表明了Lewis酸在将氨基自由基加成至非活化烯烃中以生成相应的碳自由基方面起着重要作用（Figure 4a）。在BHT存在下进行的控制实验中，检测到BHT加合物5和6，表明了形成了碳自由基和氨基自由基中间体。同时，Lewis酸是氨基自由基加成步骤所必需的，而不是生成氨基自由基所必需的（Figure 4b）。自由基钟实验结果表明，反应涉及自由基的途径（Figure 4c）。使用LiOMe代替MeOH的控制实验结果表明，MeOH主要充当亲核试剂，质子不是该反应所必需的（Figure 4d）。此外，通过一锅两步法，也可以44%的收率得到β-氨基酯产物3a，并可能形成了β-氨基酸酐（3a′′）中间体（Figure 4e）。

基于上述的研究以及相关文献的查阅，作者提出了一种合理的催化循环过程（Figure 4f）。首先，在原位生成Cu(I)配合物后，其可与N-自由基前体反应生成氨基自由基和Cu(II)中间体。在Lewis酸存在下，氨基自由基与非活化的烯烃进行极性反转自由基加成反应，生成碳中心自由基配合物I。配合物I可能与Cu(II)配合物重新结合，生成烷基铜(III)中间体II（path a）。随后，中间体II与CO通过配位和插入，生成Cu(III)中间体IV。中间体IV经还原消除，生成β-氨基酸酐，并再生Cu(I)催化剂。β-氨基酸酐可继续与过量甲醇反应，从而获得所需的β-氨基酯产物。此外，碳自由基配合物I也可能与CO反应生成酰基自由基V，其也可能与Cu(II)配合物重组生成中间体IV（path b）。如果CO插入步骤失效，烷基铜(III)中间体II将与甲醇进行配体交换，最终生成1,2-氨基-甲氧基副产物。烷基醇铜(III)中间体II也可能发生β-H消除，生成相应的烯丙胺或烯胺作为副产物。

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最后，作者发现，当使用吗啉代苯甲酸酯（2b）作为氨基自由基和亲核试剂的来源，还可实现铜催化非活化烯烃的酰氧化-胺化反应（Figure 5）。在该反应中，LiNTf2作为Lewis酸添加剂表现最佳，并以中等收率获得了各种β-氨基醇衍生物8a-8g。使用环烯烃，也以良好的选择性获得了所需的产物。然而，当使用末端烯烃时，会生成两种具有相反区域选择性的β-氨基醇衍生物的混合物。这与1,2-氨基甲氧羰基化反应不同，后者可能与是否添加配体有关。然而，当在酰氧化-胺化反应中加入2,2′-联吡啶型配体时，β-氨基醇产物的收率有所降低。

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总结

德国莱布尼兹催化研究所Matthias Beller课题组报道了一种铜催化非活化烯烃、CO和烷基胺的1,2-氨基烷氧羰基化反应，合成了一系列具有价值的β-氨基酸衍生物。同时，该策略具有高度的化学和区域选择性、良好的官能团耐受性以及广泛的底物范围等特点。其次，该策略还可用于一些复杂分子的后期衍生化，进一步证明了反应的实用性。机理研究表明，Lewis酸添加剂是实现氨基自由基有效加成到非活化烯烃中的关键，这代表了一种氨基自由基活化的有效策略。利用这一策略，还实现了一种新型的铜催化脂肪族烯烃的酰氧化胺化反应，合成了相应的β-氨基醇衍生物。上述结果表明了氨基自由基活化策略的普遍性，可以进一步用于烯烃的其他类型的1,2-氨基双官能团化反应。

文献详情：

Copper-Catalyzed Selective Amino-alkoxycarbonylation of Unactivated Alkenes with CO.

Si-Shun Yan, Ralf Jackstell, Matthias Beller*.

J. Am. Chem. Soc.2025

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c13723

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