上海科技大学最新Cell：王皞鹏团队等揭示LAG3发挥免疫检查点功能的分子机制

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

LAG3， 是一种免疫检查点受体，其在与配体结合后激活，发挥抑制作用，促进肿瘤免疫逃逸。因此成为一种很有前景的癌症免疫治疗靶点，是继 CTLA-4、PD-1/PD-L1 之后第三个获得 FDA 批准上市的免疫检查点药物。

然而，LAG3在与配体结合时的激活机制，目前仍不清楚，这也阻碍了进一步提高其治疗效果和范围。

2025 年 3 月 17 日，上海科技大学王皞鹏团队联合中国科学院分子细胞科学卓越创新中心许琛琦团队、匹兹堡大学医学院Dario Vignali团队、北京大学肿瘤医院孔燕团队及百济神州沈志荣团队，在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Ligand-Induced Ubiquitination Unleashes LAG3 Immune Checkpoint Function by Hindering Membrane Sequestration of Signaling Motifs 的研究论文。

该研究首次解析了LAG3受体激活的分子开关机制，并开发了预测疗效的新型生物标志物，揭示了一种具有转化潜力的癌症免疫治疗中的免疫检查点触发机制，为靶向免疫检查点的精准治疗提供了新策略。

LAG3作为一种免疫检查点受体，在调节 T 细胞活化和抗肿瘤免疫方面发挥着关键作用。据报道，多个配体与 LAG3 相互作用，包括 MHC II 类和 FGL1，前者在抗原呈递细胞上表达，后者分别由肝细胞和某些类型的肿瘤细胞分泌。当与配体结合时，LAG3 会抑制 T 细胞活化、细胞因子生成和增殖，从而促进肿瘤免疫逃逸。

2023 年，美国 FDA 批准了 LAG3 阻断抗体瑞拉利单抗（Relatlimab）上市，成为继 CTLA4、PD-1/PD-L1 之后第三个具有临床疗效的免疫检查点药物。

尽管 LAG3 免疫检查点在临床上颇具前景，但对其功能机制的理解却出奇地有限且存在争议。

首先，FGL1 最近被确认为潜在的 LAG3 配体，在体外与 LAG3 结合，并且在被敲除时促进 T 细胞的抗肿瘤反应。然而，还有研究显示，MHC II 类分子而不是 FGL1 作为 LAG3 的功能性配体，在自身免疫和抗癌免疫中抑制 T 细胞。

其次，与其他免疫检查点受体不同，LAG3 在其胞质尾部缺乏基于酪氨酸的抑制性基序。相反，它包含几个进化上保守的区域，包括从其胞质尾的 N 端到 C 端的 FSALE、KIEELE 和 EP 基序。然而，关于 LAG3 信号基序，文献中存在差异。最近有报道称，LAG3 中的 EP 基序通过破坏 CD4-Lck 相互作用，对 T 细胞受体（TCR）信号发挥不依赖配体的抑制作用。还有大量证据表明，配体结合对于 LAG3 介导的抑制功能至关重要。特别是，FSALE 基序已被证明在 MHC II 类分子介导的配体结合时介导 LAG3 的抑制功能。此外，由于在各种杂交瘤 T 细胞中存在相互矛盾的研究结果，KIEELE 基序的作用仍不明确，因此需要更具生理相关性的实验设置来研究其功能。

第三，尽管免疫受体激活通常具有可识别的生化特征，例如 TCR 激活时 CD3 的磷酸化，但缺乏直接的读出指标来评估 LAG3 信号传导，这成为了 LAG3 研究的一个瓶颈。

总体而言，LAG3 在与配体结合后是如何触发抑制功能的，目前仍不清楚，了解这一机制有助于识别潜在的反应生物标志物，并推动涉及 LAG3 抑制的更合理、更有效的联合疗法的发展。

这项研究旨在阐明 LAG3 的免疫抑制功能的激活机制。研究团队使用无偏倚的质谱分析方法和核磁共振（NMR）分析，结合基因敲入动物模型，发现配体结合触发了 LAG3 的快速泛素化，释放了 LAG3 信号尾，特别是 FSALE 基序，使其与细胞膜的结合消失，从而释放了其抑制功能。此外，该研究证明了 LAG3 泛素化在肿瘤微环境（TME）中活跃地发生，这是 LAG3 介导的体内抗肿瘤免疫抑制所不可或缺的，并且可以作为 LAG3 阻断治疗反应的生物标志物。

具体来说，该研究发现，当 LAG3 与配体结合时，会经历强烈的非 K48 链接的多聚泛素化，这会促进 LAG3 的抑制功能，而不是导致其降解。这种泛素化可能由主要组织相容性复合体 II 类（MHC II 类）与膜结合（而非可溶性）的纤维蛋白原样蛋白 1（FGL1）的结合所触发。

LAG3 的泛素化由 E3 连接酶 c-Cbl 和 Cbl-b 共同介导，破坏了其膜近端富含碱性残基序列的膜结合，从而使 LAG3 的胞质尾稳定在膜分离构象中，从而能够进行信号传导。此外，LAG3 的泛素化对于 LAG3 在体内介导的抗肿瘤免疫抑制至关重要。LAG3 治疗性抗体始终抑制 LAG3 泛素化，这与它们的检查点阻断效应相关。进一步的患者队列分析表明，LAG3/CBL 共表达可作为 LAG3 阻断反应的生物标志物。

该研究的核心发现：

• LAG3 在与配体结合后会迅速经历非降解性的多聚泛素化；

• 配体诱导的泛素化通过将 LAG3 尾从膜上释放来激活 LAG3；

• LAG3 的泛素化是其在体内抑制抗肿瘤免疫所必需的；

• LAG3/CBL 共表达可识别出可能对 LAG3 阻断疗法有反应的患者

这项研究揭示了 LAG3 与配体结合后的蛋白质翻译后修饰（PTM），发现配体诱导的泛素化不仅可作为 LAG3 信号传导的指标，还充当 LAG3 功能的分子开关。在没有配体的情况下，LAG3 主要通过暴露的 EP 基序发挥其抑制作用，而 FSALE 基序则与细胞膜结合而被隔离。在与配体结合后，LAG3 在 E3 泛素化连接酶 Cbl 介导的 KIEELE 基序内迅速发生泛素化，使 FSALE 从细胞膜上释放，从而实现 LAG3 的功能。

这项研究揭示了一种具有转化潜力的癌症免疫治疗中的免疫检查点触发机制，并开发了可预测 LAG3 治疗效果的新型生物标志物，为肿瘤免疫的精准治疗提供了新策略。

上海科技大学博士后姜勇、博士研究生戴安冉、黄雨薇、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心李华博士、美国匹兹堡大学医学院崔健博士为论文的共同第一作者；上海科技大学王皞鹏、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心许琛琦、匹兹堡大学医学院Dario Vignali、北京大学肿瘤医院孔燕及百济神州沈志荣为论文共同通讯作者。

论文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00199-0