Mol Cell | SUMO4通过抑制过度SUMO化来促进DNA双链断裂修复

撰文 | Qi

DNA双链断裂（DSB）是细胞中最严重的基因组损伤之一，若不能及时修复，可能导致细胞死亡或癌变。为了应对这种威胁，细胞进化出了一套复杂的修复机制，其中SUMO化（SUMOylation）和去SUMO化（deSUMOylation）在调控DNA修复过程中扮演了关键角色。SUMO（Small Ubiquitin-like Modifier）是一类小分子修饰蛋白，类似于泛素（Ubiquitin），能够通过共价结合到靶蛋白上，调控其功能、定位和稳定性。目前已知SUMO家族有四个成员，其中，SUMO1-3的功能已被广泛研究，而SUMO4由于其低表达水平和难以检测的特性而未被充分探索。SUMO4与其他成员虽具有高度同源性，但其C端含有的一个独特的脯氨酸残基被认为可能抑制其修饰能力，近年来的研究表明SUMO4可能在细胞应激反应和DNA修复中发挥重要作用。

2025年3月6日，来自英国伯明翰大学的Joanna R. Morris团队在Molecular Cell杂志上发表了文章SUMO4 promotes SUMO deconjugation required for DNA double-strand-break repair，发现在DNA损伤反应中，SUMO4能阻止BRCA1-A复合物的关键组分RAP80过度募集到损伤位点，从而促进DNA修复，不仅强调了SUMO4在DNA修复中的关键作用，还为SUMO信号传导的调控机制提供了新的见解。

为了研究SUMO4在DNA修复中的作用，该团队首先通过siRNA技术分别敲低SUMO1、SUMO2/3和SUMO4，发现SUMO4的缺失显著影响了DNA在同源重组（HR）和非同源末端连接（NHEJ）修复途径中的修复效率。与SUMO1和SUMO2/3不同，SUMO4的缺失并未影响MDC1（一种关键的DNA修复蛋白）的动力学，但导致RNF168、53BP1和RAD51等修复蛋白在损伤位点的积累减少。SUMO4是否通过SUMO化修饰靶蛋白来发挥上述功能呢？为证明这一点，他们构建了一系列SUMO4突变体并表达于SUMO4缺失细胞系中，发现失去修饰功能的SUMO4突变体能恢复SUMO4缺失细胞的DNA修复能力，这一结果说明SUMO4的功能与其修饰能力无关，而是借助于其非共价相互作用。

有趣的是，该团队发现SUMO4缺失的细胞会表现出SUMO1和SUMO2/3修饰水平的显著增加，而SUMO4的重新表达能够逆转这一现象，因而推测并在体外实验中证实SUMO4是通过与SUMO蛋白酶SENP1（介导去SUMO化）相互作用，促进其催化活性来调控细胞内的SUMO化水平。

已知BRCA1-A复合物的关键组分RAP80包含能够与SUMO2/3和K63-ubiquitin链相互作用的串联SIM-ubiquitin motif【1-3】。为了确定RAP80是否受到SUMO4缺失的影响，他们在SUMO1-4 siRNA处理的细胞中评估了RAP80在DNA损伤位点的积累情况。结果显示，SUMO1或SUMO2/3的缺失降低了RAP80灶点强度，相反，SUMO4-siRNA或SENP1-siRNA的单独处理均会引起RAP80的过度积累，但可通过SUMO4的过表达来逆转此情形。与RAP80 WT不同，SIM突变体在SUMO4缺失细胞中并没有增加积累，说明RAP80灶点形成增加需要活跃的SUMO-SIM相互作用。

综上，这项研究揭示了SUMO4在DNA双链断裂修复中的关键作用，简而言之，SUMO4通过增强SUMO蛋白酶SENP1的活性，调控细胞内的SUMO化水平，防止过度的SUMO化信号传导。在DNA损伤反应中，SUMO4通过限制RAP80在损伤位点的过度积累，确保DNA修复的顺利进行。这一发现不仅深化了人们对SUMO信号传导机制的理解，还为癌症治疗提供了新的潜在靶点。

https://doi.org/10.1016/j.molcel.2025.02.004

制版人： 十一

参考文献

1. Hu, X., Paul, A., and Wang, B. (2012). Rap80 protein recruitment to DNA double-strand breaks requires binding to both small ubiquitin-like modifier (SUMO) and ubiquitin conjugates.J. Biol. Chem. 287, 25510–25519. https://doi.org/10.1074/jbc.M112.374116.

2. Guzzo, C.M., Berndsen, C.E., Zhu, J.M., Gupta, V., Datta, A., Greenberg, R.A., Wolberger, C., and Matunis, M.J. (2012). DNA DAMAGE RNF4- Dependent Hybrid SUMO-Ubiquitin Chains Are Signals for RAP80 and Thereby Mediate the Recruitment of BRCA1 to Sites of DNA Damage.Sci. Signal.5, ra88. https://doi.org/10.1126/scisignal.2003485.

3. Anamika, and Spyracopoulos, L. (2016). Molecular Basis for Phosphorylation-dependent SUMO Recognition by the DNA Repair Protein RAP80.J. Biol. Chem. 291, 4417–4428. https://doi.org/10.1074/ jbc.M115.705061.

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