Nat Cancer | 叶海峰团队开发光控“溶瘤细菌战士”用于实体瘤精准治疗

癌症是全球范围内主要的死亡原因之一，且其发病率逐年上升。许多实体肿瘤的内部会形成缺血、低氧和免疫抑制的肿瘤微环境，这一特殊的微环境严重限制了药物分子和免疫效应细胞的渗透与作用，成为许多恶性实体肿瘤难以根治的关键因素之一【1】。如何突破肿瘤微环境的屏障，改善药物和免疫细胞的渗透性，成为肿瘤治疗中亟待解决的关键问题。

某些厌氧和兼性厌氧细菌，如大肠杆菌、沙门氏菌和李斯特菌，能够靶向迁移到肿瘤核心低氧区域【2】。基于这一特性，科学家们提出了溶瘤细菌抗癌疗法概念。利用合成生物学的理念，可以改造细菌作为生产抗癌药物的细胞工厂，抑制肿瘤生长【3】。然而，工程化溶瘤细菌在肿瘤治疗中的应用仍面临一个重要挑战：如何在复杂的生理环境中实现药物蛋白的精确调控和动态平衡？因此，亟需开发具有精准时空控制能力的智能细菌，以提升溶瘤细菌疗法的有效性和安全性。

光遗传学（Optogenetics）是一门将光学和遗传学技术相结合的新兴学科，具有远程无痕、时空特异性、强度可调谐等特点【4】。其中，近红外光因其较高的生物相容性和组织穿透性备受关注。

2025年3月17日，华东师范大学生命科学学院、上海市调控生物学重点实验室、上海市基因编辑与细胞治疗前沿基地、医学合成生物学研究中心研究员叶海峰、管宁子团队与同济大学附属同济医院乳腺外科中心主任蔡丰丰团队联合攻关，在Nature Cancer上以研究长文（Research Article）形式发表题为Engineered bacteria for near-infrared light-inducible expression of cancer therapeutics的研究论文。该研究报道了一种能够响应近红外光的新型光遗传学工具——NETMAP系统，并将其上载到减毒沙门氏菌中，成功实现了对多种不同免疫原性肿瘤的治疗（图1）。

图1. NETMAP系统介导肿瘤治疗概念图

具体内容：NETMAP系统的设计基于一种嵌合光敏环二鸟苷酸（c-di-GMP）合成酶（PadC4）和一个c-di-GMP依赖的转录激活因子MrkH。其中，PadC4是一种由海源菌与硫代碱性弧菌环二鸟苷酸合成酶杂交而成的嵌合光敏蛋白，在近红外光的照射下，它能够将胞内的三磷酸鸟苷（GTP）转化成c-di-GMP，c-di-GMP与MrkH自发结合并靶向特定合成的启动子（PmrkA），从而启动下游基因的表达。研究人员通过对不同模块的优化和测试，以及对系统动力学的详细表征，发现NETMAP系统具有良好的光照强度和光照时间依赖性，并表现出高度的时空特异性。

随后，将NETMAP系统整合到减毒沙门氏菌的基因组中，仅保留一个可自由替换输出蛋白的质粒模块：根据肿瘤免疫细胞浸润程度的不同，定制输出不同的治疗蛋白。针对免疫细胞浸润强的“热”肿瘤，研究人员选择了免疫检查点抑制剂（anti-PD-L1和anti-CTLA-4纳米抗体）作为药物输出，以小鼠A20淋巴瘤为模型，通过近红外光连续照射9天，每天光照2个小时，显著抑制了肿瘤的生长并延长了小鼠的生存期。对免疫细胞的分析表明，这种治疗方式能够显著上调机体的M1型巨噬细胞、CD8+ T细胞和NK细胞，同时下调Treg细胞。此外，该疗法还能产生免疫记忆细胞，实现对远端肿瘤的抑制。

针对免疫细胞浸润弱的“冷”肿瘤，研究人员选择细胞杀伤蛋白（Azurin、Cytolysin A）作为药物输出，以鼠源结肠癌CT26和人源乳腺癌MCF-7为肿瘤模型（原位）进行研究。结果表明，通过近红外光连续照射9天，每天光照2个小时，同样能够显著抑制肿瘤的生长。

最后，为了更好地模拟临床患者的情况，研究人员利用临床来源的结肠癌组织构建了患者来源的异种移植（PDX）模型。注射工程溶瘤细菌后，通过近红外光连续照射9天，每天光照2个小时，肿瘤生长被显著抑制，组织切片分析进一步表明治疗组出现大面积的肿瘤坏死区域。

总之，该研究成功开发了“精准可控、智能递送、协同治疗"的下一代光控溶瘤细菌。该溶瘤细菌犹如训练有素的微型细胞机器人战士，一旦接收到信号（近红外光），便迅速展开行动，精准释放武器（治疗蛋白），对癌细胞发起高效攻击，使其土崩瓦解（图2）。这种创新的治疗方式，为癌症治疗装上了一套智能导航系统，为癌症治疗领域带来了新的希望，也指引着医学迈向更加精准和个性化的未来。

图2. 光控溶瘤细菌战士形象图。将肿瘤比喻为一座坚不可摧的“堡垒”，而溶瘤细菌则如同英勇无畏的攻城“战士”。一旦下达攻城指令（近红外光），这些“溶瘤细菌战士”便井然有序、齐心协力地发起猛烈攻击，最终成功攻破这座“肿瘤堡垒”。

华东师范大学生命科学学院2023届博士毕业生乔龙亮（目前为同济大学乳腺外科中心博士后），2022级博士研究生牛灵雪，2023级博士研究生王智浩为共同第一作者，叶海峰研究员、管宁子副研究员和同济大学附属同济医院乳腺外科蔡丰丰主任为论文的通讯作者。

https://www.nature.com/articles/s43018-025-00932-3

制版人： 十一

参考文献

1. Binnewies M. et al. Understanding the tumor immune microenvironment (TIME) for effective therapy.Nat Med.24, 541-550 (2018).

2. Zhou, S. et al. Tumour-targeting bacteria engineered to fight cancer.Nat Rev Cancer.18, 727-743 (2018).

3. Gurbatri, C.R. et al. Engineered probiotics for local tumor delivery of checkpoint blockade nanobodies.Sci Transl Med.12, 1 (2020).

4. Guan, N. et al. Engineering of optogenetic devices for biomedical applications in mammalian synthetic biology.Eng. Biol.6, 35-49 (2022).

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