Nat Commun丨齐绪峰/鞠振宇/蔡冬青/叶泽兵合作揭示转录因子FoxO3调控心脏再生修复的作用机制

缺血性心脏病已经成为影响我国人口健康的重大致死疾病，其主要原因是成年哺乳动物及人类的心脏缺乏有效的自我修复与再生能力。近年来的研究表明，初生乳鼠具有心脏再生潜能，但这种心脏再生能力在出生7天后消失。成年人类的心脏中每年约有0.5%的心肌细胞能够进行分裂和增殖，但这种极低水平的分裂和增殖潜能不足以修复与再生受损的心肌组织。因此，探寻调控心肌细胞增殖及损伤心肌再生修复的新机理，已经成为促进损伤心肌再生修复的有效途径。转录因子FoxO3是一个重要的人类长寿相关因子，参与细胞衰老、细胞周期、细胞代谢、细胞凋亡等多种生物学过程的调控，但其在心脏再生修复过程中的具体作用和机制尚不完全清楚。

近日，暨南大学再生医学教育部重点实验室齐绪峰、鞠振宇、蔡冬青联合暨南大学附属省二医院心内科叶泽兵在Nature Communications杂志在线发表了题为FoxO3 controls cardiomyocyte proliferation and heart regeneration by regulating Sfrp2 expression in postnatal mice的研究论文。该研究聚焦于转录因子FoxO3调控心脏再生修复的潜在作用与机理，揭示了FoxO3可通过调控Sfrp2基因表达，抑制Wnt/β-catenin信号通路活性，进而控制心肌细胞增殖及损伤心肌再生修复的分子机理。

研究人员发现，FoxO3在出生后小鼠心脏中的表达水平逐步升高，而乳鼠心肌损伤导致FoxO3的蛋白活性下降。体外敲降FoxO3可促进乳鼠原代心肌细胞的增殖水平。通过构建FoxO3的心肌细胞特异性敲除小鼠模型，进一步发现体内敲除FoxO3能有效促进乳鼠的心肌细胞增殖水平，并改善成年小鼠的心功能。通过建立乳鼠心尖切除损伤模型及心肌梗死模型，发现敲除FoxO3能促进损伤心肌的再生能力。通过转录组测序及生物信息学分析，研究人员进一步发现敲除FoxO3可导致一系列正向调控细胞周期和增殖相关基因的表达上调，而负向调控细胞增殖的基因表达下调。进一步的功能研究发现，FoxO3可通过调控分泌型卷曲相关蛋白2 （secreted frizzled-related protein 2, Sfrp2） 的表达，进而抑制经典Wnt/β-catenin信号通路的激活。Sfrp2是Wnt/β-catenin信号通路的抑制剂，FoxO3缺失导致的Sfrp2表达下降，引起β-catenin的激活，进一步促进增殖相关基因的表达，从而促进心肌细胞的增殖和损伤心肌的再生修复。综述所述，该研究通过体内外实验证实了转录因子FoxO3在损伤心肌再生修复中的重要调控作用，揭示了FoxO3通过促进Sfrp2表达而抑制Wnt/β-catenin活性，进而控制心肌细胞增殖及损伤心肌再生修复的分子机理。

本研究进一步证实了转录因子FoxO3在调控心肌细胞增殖及损伤心肌再生修复过程中的新功能，为有效促进哺乳动物心肌再生能力提供了新的思路及潜在干预靶点。

图1. FoxO3调控心肌细胞增殖及损伤心肌再生修复的分子机理

暨南大学再生医学教育部重点实验室齐绪峰研究员、鞠振宇研究员、蔡冬青教授、附属省二医院心内科叶泽兵教授为本文的共同通讯作者，夏景波博士、刘坤博士、林晓霖、李宏基为本文共同第一作者。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-57962-9

制版人：十一

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